作者：復旦大學附屬中山醫院 葛均波
LDL-C在ACS的二級預防中扮演著怎樣的角色？從1913年Anichkov提出“膽固醇假說”開始，近百年來大量流行病學調查和臨床研究反復論證了“膽固醇理論”。目前學界一致認為，高膽固醇血癥患者發生動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的風險顯著增加。而在上世紀90年代前，對于膽固醇應該降到什么水平仍沒有正確的認識。
1994年4S研究[1]的揭曉對血脂異常管理的影響具有劃時代意義，此后一系列他汀藥物相關的臨床試驗證明，降低膽固醇水平可以顯著降低ASCVD的發生率與致死致殘率，甚至降低全因死亡率。與此同時，早期的降脂藥物如煙酸、貝特類等并未發現明顯的全因死亡率獲益，許多學者認為“他汀是硬道理”。
2017年FOURIER研究[2]結果在美國心臟病學會（ACC）大會上公布，其主要納入的人群為穩定性冠心病患者，研究中使用前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）抑制劑 他汀方案將LDL-C降低到平均30 mg/dl，仍然帶來了更多的臨床獲益。那么對于ACS患者，PCSK9抑制劑是否有同樣的效果呢？時間來到2018年，同樣在ACC大會上，Odyssey OUTCOMES研究[3]結果公布，其結果證實了ACS患者在接受PSCK9抑制劑的治療后LDL-C降到了更低的水平，并且還能進一步增加臨床獲益。連續發布的大型研究夯實了“膽固醇理論”：只要能夠降低LDL-C就能讓患者獲益；同時研究也引發了我們的思考，對于ACS患者而言，LDL-C水平的目標值仍有下探空間。
LDL-C目標值應該定到多少，同樣是一個逐步驗證并下探的過程。2018年Odyssey OUTCOMES研究結果顯示，與他汀 安慰劑組相比，他汀 PCSK9抑制劑alirocumab組的LDL-C水平下降了54.7%，而主要終點（冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中或需要住院治療的不穩定型心絞痛的復合終點）風險降低了15%。可以看出，無論是FOURIER研究還是Odyssey OUTCOMES研究，應用PCSK9抑制劑所能達到的LDL-C水平遠遠低于指南推薦，同時不良反應并未增加。
除LDL-C之外，脂蛋白(a)[Lp(a)]作為冠心病的獨立危險因子，同樣與動脈粥樣硬化及血栓形成有密切的相關性，但此前并未有臨床研究證實其他降脂藥物可以大幅降低Lp(a)水平，尤其是Lp(a)基線高的人群。Odyssey OUTCOMES研究發現alirocumab能夠降低Lp(a)，亞組分析結果證明Lp(a)確實可預示近期ACS患者的主要終點事件。不僅如此，alirocumab所帶來的Lp(a)和LDL-Ccorr下降，能夠獨立地減少主要終點事件和總體冠脈事件，這提示，對于一些近期ACS患者，Lp(a)可作為治療靶標。當然，對于降低Lp(a)是否進一步增加臨床凈獲益，未來有待更多研究。
從研究結果來看，“The Lower The Better”的理論已經被廣泛接受，并得到驗證，更低的LDL-C水平能夠帶來更多的臨床獲益。從各國指南的更新內容來看，不同人群的LDL-C目標值總體呈下降趨勢。隨著更多循證醫學證據的發表，ACS高危人群LDL-C目標值降到70 mg/dl以下仍可持續降低心血管事件發生率。
筆者2015年在Cardiology Plus雜志上發表的述評文章首次提出將LDL-C降低到新生兒水平。即使通過高強度降脂治療，LDL-C水平降低至55 mg/dl，心血管事件的發生率仍有0.77~1.36/100人-年。多國研究分析顯示，新生兒LDL-C水平約為30 mg/dl左右，出生時并沒有動脈粥樣硬化進展，可能這就是預防動脈粥樣硬化最佳的LDL-C水平。盡管降低LDL-C可以讓患者更多獲益，但在實際臨床工作中，患者LDL-C控制率和達標率不容樂觀。DYSIS-China研究[4]顯示，他汀的治療率為88.9%，但在接受調脂治療的患者中，38.5%未達到LDL-C目標值，且心血管病危險分層較高組不達標率更高。
對于我國的降脂治療臨床現狀，一方面需要更規范的治療，另一方面對于極高危/高危患者，需要有效的強化降脂方案。既往調查研究顯示，相較于歐美人群，中國人群基線膽固醇水平低，對他汀敏感性高、耐受性差，因此我們需要找出更適合中國人群的治療方案。聯合降脂的方案或許可以兼顧有效性和安全性，日本研究者為了驗證他汀 膽固醇吸收抑制劑方案在亞洲人群的效果，進行了HIJ-PROPER研究。2016年HIJ-PROPER研究[5]在歐洲心臟病學會（ESC）會議上發布的結果顯示，中等劑量他汀 依折麥布組的聯合終點事件發生率與對照組相比有所下降，但沒有統計學差異。
這一結果在讓很多國內醫師產生了困惑：什么樣的降脂方案適合中國人群？在東亞人群中進行的Odyssey EAST研究或許指出了方向，其研究結果顯示，alirocumab組LDL-C水平較基線下降了56%，Lp(a)較基線下降了30.3%，證實了alirocumab在東亞人群中的降脂療效和安全性與全球心血管終點研究Odyssey OUTCOMES類似。限于指南相對于臨床研究的滯后性，我們不應滿足于將LDL-C降到70 mg/dl。對于ACS這類極高危人群，多項臨床研究證實降到50 mg/dl、40 mg/dl甚至30 mg/dl仍能繼續帶來獲益。PCSK9抑制劑作為能夠有效大幅降低LDL-C超過50％的藥物，為ACS患者帶來了更多選擇。
參考文獻
[1] Pedersen T R , Kjekshus J , Berg K , et al. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). 1994. Atherosclerosis, 1994, 5(3):81-87.
[2]Sabatine M S , Giugliano R P , Keech A C , et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine, 2017:NEJMoa1615664.
[3] Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018; 379: 2097-107.
[4] Zhao S , Wang Y , Mu Y , et al. Prevalence of dyslipidaemia in patients treated with lipid-lowering agents in China: Results of the DYSlipidemia International Study (DYSIS). Atherosclerosis, 2014, 235(2):463-469.
[5] Hagiwara N , Kawada-Watanabe E, Koyanagi R , et al. Low-density lipoprotein cholesterol targeting with pitavastatin ezetimibe for patients with acute coronary syndrome and dyslipidaemia: the HIJ-PROPER study, a prospective, open-label, randomized trial. European Heart Journal, 2017.
葛均波
復旦大學附屬中山醫院
中國科學院院士、主任醫師、教授、博士生導師
現任世界心臟聯盟（WHF）常務理事、中國心血管健康聯盟主席，中國醫師協會心血管內科醫師分會候任會長，上海市心血管病研究所所長。長期致力于冠狀動脈疾病診療策略的優化與技術革新，在血管內超聲技術、新型冠脈支架研發、復雜疑難冠脈疾病介入策略、冠脈疾病細胞治療等領域貢獻了一系列成果。
