日本學者發表第一篇小劑量氫氣治療疾病已經過去6年，目前國際上相關論文已經達到420篇，對各類器官疾病和損傷的研究已經接近飽和，也有近10篇臨床研究報道，由于規模比較小，這些臨床研究的證據雖然仍不能最后定論，但氫氣作為一種十分安全方便的治療手段，具有很大應用潛力。目前國內不少企業也開始啟動氫氣相關產品的開發，部分企業已經開始進入市場。作為紀念《自然醫學》氫氣醫學論文發表6周年，這里對相關研究進行梳理，以幫助大家了解這一可能會影響人類健康，而且可方便經濟使用的重要發現。
一、氫氣的研究歷史
氫元素是最小，也是分布最廣泛的化學元素，地球上的氫元素主要是以水和有機化合物的形式存在，而游離的氫氣非常稀少。根據危險物質資料庫的描述，氫氣是一種無毒、無色、無味和無嗅的氣體(Hazardous Substances Data Bank)。
自從氫氣被發現以來，氫氣在物理、化學等多種學科中都先后被廣泛重視和應用。利用氫氣的可燃性和還原性，開始主要局限于化學領域，然后利用氫氣的密度小用于氫氣氣球，現在開始在又出現在醫學領域。最早發現氫氣的文獻記錄是瑞士醫生帕拉塞爾蘇斯，1520年帕拉塞爾蘇斯在研究金屬和酸相互作用時，收集到一種可燃氣體，偶然發現了氫氣。隨后，其他人重復帕拉塞爾蘇斯的方法并逐漸對這種氣體進行更多研究，但當時一直沒有給這種氣體命名，直到1783年，近代化學之父法國化學家拉瓦錫，根據氫氣和氧氣反應產生水，以“成水元素”用法語“hydrogene”描述這一氣體。日本和韓國等國家氫氣的名稱為水素就是根據意思翻譯的，中國學者根據氫氣輕這個特點，使用“氫”命名。
氫氣最早被人類用于航空領域。在1783年，法國人雅克·查爾斯創造了第一個氫氣氣球。后來人們制造了各種各樣的氫氣球，也出現了一些災難，其中最著名的一次氫氣球災難是德國興登堡載人氫氣球爆炸。關于氫氣生物學效應研究，主要局限在潛水醫學，人們為尋找可代替貴重氣體氦用于潛水作業，經過大量研究證明人類和動物呼吸大劑量氫氣，除了可以產生微弱的麻醉作用外，不會產生明顯的危害。
由于氫氣的獨特性質，決定了氫氣在生物學上具有許多優點。一個比較明顯的特點是強大穿透性，可非常容易地進入細胞內如細胞核和線粒體等任何部位，因為許多抗氧化物質難以迅速達到這些部位而無法實現理想的抗氧化作用，這是奠定氫氣可以用于治療疾病的一個重要特征。另一個優勢是氫氣可跨越血腦屏障，這有利于該氣體用于中樞神經系統疾病的治療。
二、氫氣生物學效應研究的新進展
氫氣在醫學和科學研究中一直被被廣泛應用，在醫學領域，氫氣呼吸試驗是一種臨床疾病檢測技術，呼吸氫氣檢測方法主要是檢測來自腸內細菌產生氫氣的多少，由于大腸內細菌可以利用人體無法消化吸收的能量物質產生氫氣，如果細菌出現小腸，可以利用氫氣產生的時間判斷細菌是否出現移位。也可用來診斷一些疾病，例如亞洲人普遍發生的乳糖不耐受，患者吃奶制品或喝牛奶，由于腸道內缺乏乳糖酶，乳糖無法被消化吸收，進入大腸后被細菌利用可以產生大量氫氣，當然如果數量太多甚至可出現腹瀉等表現。
2007年，Ohsawa等在《自然醫學》上發表的長篇論文“Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals”首先報道了氫氣可以選擇性中和細胞毒性自由基，對抗腦缺血引起氧化損傷。這一結論是在大鼠腦缺血再灌注損傷模型中獲得的證據。當缺血再灌注被誘導后，作者發現動物動脈血中的氫氣的濃度低于呼吸氣體中的分壓，而靜脈血低于動脈血中的氫氣濃度，說明氫氣可能被組織利用（這個推論并不合理）。該研究提示，氫氣可以和羥自由基反應，發揮保護氧化損傷的作用。羥自由基是生物體系中最危險的自由基，生物體內缺乏特異性中和該物質的機制。該研究隨后吸引了一大批學者開展相關研究。
三、氫氣生物學作用的分子機制
氫氣生物學作用的具體分子機制目前仍不十分清楚。關于氫氣保護損傷，人們先后提出三類途徑：氫氣的直接選擇性抗氧化作用、信號傳導調節作用和誘導內源性抗氧化作用。
許多科學家認為氫氣是一種抗氧化物質，特別是具有可選擇性中和強毒性活性氧羥自由基的作用。這種作用的具體機制仍不明確，甚至也有學者對此表示懷疑。
1975年，Dole在國際上率先報道了氫氣具有抗氧化作用，呼吸高壓氫氣可以治療皮膚磷狀細胞惡性腫瘤,他們認為氫氣和羥自由基反應屬于放熱過程，可以產生水和氫原子。而氫原子可以結合超氧陰離子形成具有更強氧化性的活性氧。最近的研究表明，氫氣可以減少生物體內的活性氧。細胞生物化學過程可以產生一定數量的活性氧，當活性氧產生過多時，可以引起細胞發生氧化應激，氧化應激可導致細胞發生嚴整損傷，并導致各類疾病的發生。研究證據發現，氫氣可以保護各類典型的器官缺血再灌注氧化損傷如腦缺血、新生兒腦缺血缺氧、肝損傷、肺損傷和心肌損傷。
盡管氫氣被認為可以減少氧化應激，也有人認為氫氣可能通過影響某些細胞信號分子發揮保護作用。2011年，Itoh等證明氫氣可以影響某些信號傳導途徑，例如可以減少LPS/IFNg誘導的巨噬細胞合成一氧化氮，從而具有減少一型過敏反應的作用。但氫氣在這一作用中具體結合什么分子并不清楚。這一研究的意義可使人們縮小研究范圍。將來的研究應關注氫氣在什么情況下，通過什么方式，以及為什么可以作為信號調節分子等問題的回答。另有學者認為，氫氣可誘導機體本身的抗氧化能力，例如氫氣治療后可以使超氧化物歧化酶和過氧化氫酶等活性增加，從而發揮保護作用。也有認為可以通過減少細胞凋亡酶活性抑制細胞凋亡，最近有人提出氫氣可以通過影響某些金屬酶活性發揮信號調節作用的觀點。
關于信號調節作用，最近有研究發現氫氣可以減少ROS水平，也可以抑制TNF-a/NFkb 、Ras-ERK1/2-MEK1/2和Akt信號通路。這種作用可以解釋氫氣具有減少血管內皮增生的作用。由于在這一研究中發現氫氣具有促進平滑肌細胞凋亡的作用，顯示氫氣的生物學效應存在著細胞特異性。
四、氫氣的給藥途徑
使用氫氣治療疾病的主要有三類方法。一是通過呼吸氫氣和其他氣體（氧氣或空氣等）的混合氣；二是通過注射氫氣飽和生理鹽水；三是通過飲用氫氣飽和水。因為氫氣沒有毒性，可以通過呼吸攝取。雖然一些報道顯示呼吸高壓氫氣可以導致輕微麻醉，但在一般治療劑量下，并沒有發現氫氣存在任何毒性作用。理論上講，通過面罩、呼吸機、鼻導管和密封艙室都可以實現呼吸氫氣的目的。但必須考慮到氫氣和空氣混合存在爆炸的危險，因此必須限制呼吸氫氣的濃度或限制混合氣體的使用體積以避免發生燃燒和爆炸。通過腹腔和血管注射氫氣飽和溶液也是一種理想的方式，目前已經有臨床研究方面的報道證明這種方式可以治療皮膚病和類風濕關節炎等疾病。通過飲用氫氣飽和水是目前最常采用的方式，已經有商品化氫氣水產品在日本和東南亞等國家和地區大量銷售。也是普通人最容易實現的一種使用方法。
除以上三種方法外，也有通過直接注射氫氣、氫氣水沐浴、藥物誘導體內氫氣產生等方式使用氫氣治療疾病的手段。檢測氫氣的濃度可以通過電化學檢測，溶液中的氫氣濃度也可以通過電極檢測，有人曾介紹一種化學滴定的方法，但只適合用于產品演示，不適合用于研究分析。
五、氫氣對幾種重要疾病治療作用的研究
根據目前研究報道的氫氣可治療疾病的種類看，氫氣對許多引起人類死亡最常見疾病類型如心血管疾病、惡性腫瘤、慢性呼吸系統疾病、腦血管疾病、事故(意外傷害)、老年癡呆癥、糖尿病、肺炎、腎炎(腎病綜合征和腎病)和自殺(故意傷害)，都具有理想的治療效果。
1、腎臟疾病
氫氣水對慶大霉素誘導的腎臟毒性具有保護作用。研究發現，氫氣飽和水可以提高該類腎臟功能障礙，明顯降低尿素氮和血清肌酐水平，減少氧化損傷。氫氣生理鹽水對腎臟缺血再灌注損傷具有保護作用。王飛等發現，注射氫氣飽和生理鹽水可以逆轉腎臟缺血再灌注后MDA 、MPO、尿素氮和血清肌酐的改變，降低炎癥因子水平。同時可以提高抗氧化酶活性，減少腎臟細胞凋亡數量。這些結果說明，氫氣生理鹽水可以有效治療腎臟缺血再灌注損傷。Kitamura證明了氫氣飽和水可通過抗氧化減少腫瘤藥物順鉑誘導的腎臟損傷。
2、糖尿病
糖尿病皮膚損傷是一類常見并發癥，最近有研究發現高血糖可以導致氧化應激。于攀等通過高濃度葡萄糖和甘露糖可以誘導皮膚成纖維細胞氧化損傷美型，證明氫氣可以逆轉這類損傷。研究結果發現，氫氣可以提高細胞的存活數量，減少氧化應激水平。細胞膜電位去極化也獲得一定程度的恢復。研究結果提示，氫氣對糖尿病皮膚損傷具有潛在的治療作用。
有研究觀察了氫氣對代謝綜合征的動物模型的治療效果，研究采用Cg-Leprcp/NDmcr大鼠，結果發現氫氣水可以顯著減少動物體內活性氧的產生。另外有研究證明氫氣對糖尿病腎臟功能障礙具有治療效果。最近，范敏等發現，氫氣生理鹽水對糖尿病大鼠勃起功能障礙有一定治療作用，該作用和陰莖內血管內皮細胞一氧化氮的合成有關。男性糖尿病患者勃起功能障礙發病率非常高，而且缺乏有效治療手段，氫氣的這一效應給這類患者帶來了希望。氫氣對糖尿病引起的視網膜病變也具有治療作用。來自日本學者的研究表明，氫氣水長期飲用可以治療高脂飲食引起的脂肪肝和脂肪代謝異常。可以減少脂肪肝引起的原發性肝癌的發生。
3、老年性癡呆
氫氣治療老年性癡呆的研究目前不多，2010年，李健等采用側腦室注射淀粉樣肽，Aβ1-42模型，證明氫氣治療可以提高老年性癡呆動物的學習記憶能力，減少腦組織炎癥反應，同時可以減少氧化應激水平。隨后，該小組又觀察到氫氣治療可以通過影響C-Jun氨基激活末端激酶（JNK）和核因子κB（NF-κB）發揮抗炎癥作用。
4、腦血管疾病
這是氫氣生物學效應研究最多的疾病類型，不僅包括大量動物模型研究，也有許多細胞學研究資料。蔡建美等發現呼吸氫氣對抗新生兒腦缺血缺氧性腦病有治療作用，該效應與氫氣通過抑制凋亡酶caspase-3和caspase-12活性有關。隨后，他們又采用注射氫氣飽和生理鹽水證明了同樣的效應，并發現氫氣可以對抗該疾病引起的腦內炎癥反應，提高動物成年后學習記憶能力。更多研究發現，氫氣在治療一過性全腦缺血再灌注引起的炎癥反應，影響凋亡相關信號分子Bcl-2和Bax表達。在SMP30/SNL小鼠腦片培養模型中，有學者證明氫氣可以減少超氧陰離子自由基的產生。Sato等發現，氫氣可促進某些轉錄因子作用，提高線粒體功能。Fu等發現，氫氣水可以對巴金森病具有治療作用。該研究通過6羥基多巴誘導的單側損傷巴金森模型，采用行為學、氧化應激和黑質細胞損傷程度等改變確定氫氣具有保護效果。Ito采用同樣模型發現，間隔呼吸氫氣比持續呼吸氫氣對巴金森病的治療效果更理想。Fujita采用MPTP誘導的巴金森病模型，也證明氫氣水可以通過減少活性氧和細胞凋亡治療巴金森病。Domoki等首先報道呼吸少量氫氣對新生兒豬窒息引起的腦損傷具有保護作用。該研究通過呼吸機呼吸少量氫氣治療窒息引起的早期腦損傷，提示該方法可作為一種潛在的應用價值。Hugyecz證明呼吸氫氣可以減少全腦缺血后海馬組織COX-2的活性，減少活性氧引起的神經細胞損傷。研究還發現，氫氣對腦創傷也具有理想的神經保護作用。Ji等發現氫氣可以腦外傷引起的血腦屏障破壞，減少腦水腫，減少活性氧引起的氧化應激，提高神經功能。Manaenko等發現呼吸氫氣對腦出血具有保護作用。研究還發現，腦出血動物呼吸氫氣神經功能障礙、血腦屏障破壞、肥大細胞浸潤都明顯獲得改善，并對肥大細胞浸潤相關分子機制進行了分析。雖然，氫氣對腦血管疾病的保護作用有大量研究證據，但仍存在一些問題值得考慮。例如Matchett等發現呼吸氫氣對嚴重新生兒腦缺血沒有明顯保護作用，這說明氫氣治療效果和疾病本身嚴重程度，治療時間以及治療劑量都可能存在重要關系，需要更多研究分析。
5、呼吸系統疾病
有證據表明，氫氣對急性和慢性呼吸系統疾病具有潛在的治療價值。其中一個有前途的手段是通過注射氫氣生理鹽水，毛燕飛等發現，小腸缺血再灌注可引起的肺損傷，氫氣生理鹽水治療可以在保護小腸損傷的同時，減少肺部炎癥和氧化損傷，提高呼吸功能。此外，方勇等發現，氫氣生理鹽水注射可治療大鼠大面積燒傷引起的肺損傷。結果發現，氫氣能改善肺的氧合功能、減少炎癥級聯反應、減少TNF-a和IL-1水平。孫強等發現，氫氣生理鹽水注射可以治療高分壓氧暴露引起的慢性肺損傷，減少肺細胞凋亡。王等發現，氫氣生理鹽水注射可以治療藥物誘導的費動脈高壓。Shi等發現，氫生理鹽水治療可治療缺血再灌注損傷，主要通經是抑制caspase-3活性，減少細胞凋亡。所有上述研究表明，氫氣可能是一種治療下呼吸道和肺的氧化和炎癥損傷相關疾病的有效手段。
6、惡性腫瘤
惡性腫瘤是導致美國人死亡的第二位原因。氫氣對惡性腫瘤的治療作用早在1975年就曾經被報道（《科學》），有人發現氫氣水可以抑制腫瘤細胞增殖，如日本學者發現，氫氣溶解培養基處理可使人舌HSC-4細胞增殖明顯受到抑制。也有學者報道，氫氣可以保護小鼠免受輻射誘導胸腺淋巴瘤。氫處理是能夠輻射誘發小鼠胸腺淋巴瘤的增長速度減慢。也有人發現氫氣水可以減少脂肪肝后期原發性肝癌的發生率。總體上看，氫氣對惡性腫瘤的治療作用尚待證實。
7、心血管疾病
關于氫氣對心血管系統的研究證據比較多，心臟疾病是美國的頭號死因，氫氣可治療該類疾病是氫氣應用最具有潛力的領域。遺憾的是，雖然有大量動物實驗研究證據，但目前沒有任何臨床試驗相關依據。錢立人等研究發現，氫氣飽和生理鹽水對輻射引起的心臟損傷具有保護作用，這種作用與氫氣對抗輻射引起的羥基自由基增加有關。孫強等研究發現，氫氣飽和生理鹽水對心臟缺血再灌注損傷具有治療作用，其作用和減少氧化損傷、細胞凋亡和炎癥反應有關。也有發現，呼吸2%的氫氣對心肌缺血再灌注損傷具有保護作用，呼吸氫氣可以提高缺血后心臟功能。
8、臨床研究
由于發現氫氣具有抗氧化損傷的能力，許多臨床研究陸續開展對各類氧化損傷相關疾病的研究。Kajiyama等發現氫氣水對二型糖尿病具有治療作用，該研究屬于隨機、雙盲、安慰劑對照研究。研究針對30例糖尿病患者和6名糖耐量異常患者進行，每個患者每天飲900 ml氫氣水，連續8周，停止治療后隨訪12周。研究結果發現，氫氣水可以提高超氧化物歧化酶水平和血清脂聯素水平，也可以減少血清修飾型LDL水平。6名糖耐量異常患者有4名恢復正常。說明氫氣有助于脂肪和糖代謝。研究結果提示，氫氣通過抗氧化對糖尿病和胰島素抵抗具有治療作用。盡管結果令人激動，但該研究規模相對不足。
另外一項研究是針對血液透析患者。研究采用將氫氣溶解再透析液中，觀察氫氣是否可以減少透析導致的副作用。研究觀察了21名患者，這些患者每周3次血液透析，連續6周。研究期間，對這些患者的血壓、氧化應激指標、髓過氧化物酶、髓細胞化學引誘物蛋白質（MCP）、 C反應蛋白和腦鈉肽等進行了觀察。結果發現，溶解氫氣的血液透析可以改善血液透析引起的血壓改變、減少炎癥反應。
最近有一項關于運動損傷治療的二期臨床研究。研究主要為評價氫氣水是否對運動造成的軟組織損傷是否具有治療作用。研究通過檢測血清白血病介素6、血漿粘稠度、關節被動靈活性、關節腫脹程度、疼痛程度和血清C反應蛋白水平。這項研究很有希望獲得成功，并將對氫氣的臨床研究具有推定作用。
此外，氫氣對放療副作用、腦干缺血、類風濕關節炎和巴金森病也有不同規模的臨床研究，并取得一定有效性證據。不過對間質性膀胱炎的研究沒有獲得預期治療效果。
六、小結
許多抗氧化藥物治療臨床疾病的研究結果都令人失望。這種失望結果的一種原因是因為我們對體內的氧化和抗氧化系統的膚淺認識，為獲得理想的治療效果，我們必須對抗氧化治療的藥物作用機制、藥物有效劑量、治療時間和藥物安全性等充分了解。關于氫氣作為一種抗氧化物資，盡管我們對分子機制也不清楚，但我們知道這種氣體可以選擇性中和羥基自由基，而這種自由基在體內缺乏有效的清除機制。關于氫氣的作用劑量，目前仍缺乏統一的標準。目前氫氣的有效性在不同研究模式中存在差異。不同研究者通過呼吸、喝水和注射溶液等不同手段和劑量來開展研究。將來的研究仍需要回答氫氣作用的上述基本問題。
氫分子醫學的研究從開始謹慎起步，現在已經走過了很長而逐漸壯大的道路。盡管研究結果十分豐富，但仍需要深入研究。為推動氫氣分子的臨床應用研究，其作用的確切機制仍需要明確。例如，氫氣清除羥自由基的具體環節，以及氫氣如何影響細胞信號分子、內源頭性抗氧化系統、細胞凋亡和炎癥反應等過程的細節。此外，在各類疾病模型中，劑量效應關系以及最佳給藥方式都需要明確。在神經退行性疾病、心血管疾病和呼吸系統疾病等的臨床治療中，作為一種簡單有效的方法，氫氣非常有希望的成為一種值得期待的理想治療手段。
