重癥肺炎
黃珺君、廖紀萍、張紅
北京大學第一醫院呼吸和危重癥醫學科，北京，100034
重癥肺炎是臨床常見病，但重癥肺炎對呼吸科大夫而言仍然是很大的挑戰。
臨床資料
患者張某某，女，61歲，退休，北京人。主因“雙下肢皮疹2月，咳嗽、發熱2周”于2012年8月23日入院。患者2月前無明顯誘因出現雙下肢紫癜樣皮疹，壓之不退色，不伴疼痛、瘙癢，體溫正常，無腹痛、腹瀉、關節疼痛等不適，就診于皮膚科，右下肢皮膚活檢提示“白細胞破碎型血管炎”，予外用藥物（具體不詳）治療，自覺皮疹逐漸減少。2周前患者無誘因出現發熱，體溫最高37.8℃，無寒戰，伴咳嗽、咳黃痰，痰粘稠、不易咳出，伴食欲下降、惡心、腹痛、腹瀉，排便最多9次/天，為水樣便。5天來患者癥狀加重，體溫升高入院。患者自發病以來，無口干、眼干、光過敏、脫發、口腔潰瘍、雷諾現象、視力減退等癥狀，精神尚可，飲食較差，睡眠差，無尿頻、尿急、尿痛等不適，尿量較前無明顯變化、無泡沫，體重下降約2kg。既往類風濕關節炎23年，間斷雷公藤2片治療。否認結核病史，否認外傷史，否認煙酒等不良嗜好。否認家族中自身免疫性疾病病史及家族遺傳病史。
入院查體
T 38.5℃，P 110次/分，RR 30次/分，BP 130/70mmHg；神志清楚，輪椅推入病房，營養欠佳；雙下肢可見散在紫癜樣皮疹，未見出血點，全身淺表淋巴結不大；雙肺呼吸音叩清音，雙肺呼吸音對稱，雙肺可聞及濕啰音；心率110次/分，心律齊， A2>P2，各瓣膜聽診區未聞及雜音；腹部平坦，腹軟，左下腹、右下腹及劍突下壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，雙腎區無叩痛，移動性濁音（-），腸鳴音低，2次/分，未聞及血管雜音；右手示指和中指可見“天鵝頸”樣改變，右腕活動受限，雙膝關節腫脹，無明顯壓痛。雙下肢輕度對稱性可凹性水腫。
入院診療經過
入院查血常規：WBC 2.04*109/L、NE 79.7%、Hb 84g/L、PLT48*109/L，ESR 8mm/h，PCT 0.31ng/ml。生化：Crea 88.6umol/L，Urea 9.34mmol/L，AST34IU/L,ALT24IU/L,ALB 22.9g/L，LDH 375IU/L。尿常規：蛋白（++）、RBC>100/Hp、80%變性紅細胞。胸片提示雙肺滲出（圖6-1）；胸部CT（圖6-2）示雙肺多發實變，以胸膜下為著，考慮感染性病變、不除外機化性肺炎，雙側胸腔積液。腹部B超提示雙腎彌漫性病變、腹腔積液。痰培養（-），G試驗、GM試驗及隱球菌抗原（-），CMV+EBV+甲型流感病毒+乙型流感病毒IgM(-)，CMV-DNA(-)，多次痰找抗酸桿菌（-），T-SPOT-BT（-）。自身抗體ANA 1:100000、抗dsDNA抗體（IIF法）>1:800 （ELISA法）>800 IU/ml、抗rRNP抗體陽性、抗SS-A抗體陽性、P-ANCA陽性、C30.06g/L、C4 <0.02g ，rf="" 263="" iu/ml，診斷社區獲得性肺炎，系統性紅斑狼瘡，狼瘡腎炎。患者及家屬拒絕有創檢查。經驗性給予頭孢哌酮/舒巴坦+莫西沙星抗感染治療。患者呼吸困難進行性加重，出現少尿（300-400ml/d），肌酐升高，下肢水腫進行性加重，bnp升高，抗感染1周復查胸片提示雙肺滲出較前明顯增多（圖6-3）；血氣分析（面罩吸氧14l/min）：ph="" 7.230，pco2="" 41.4mmhg，po2="" 56.9mmhg，so2="" 83.3%，lac2.4mmol/l；hb降低為59g/l，遂轉入呼吸重癥監護室，并行氣管插管，機械通氣。同日行支氣管鏡檢查，氣管鏡下未見明顯異常，于左舌葉行支氣管肺泡灌洗，回收液體為血性，灌洗過程中，顏色逐步加深，灌洗液細胞分類巨噬細胞="" 11%、中性粒細胞="" 89%、含鐵血黃素細胞="" 8%。balf培養提示屎腸球菌，涂片找抗酸桿菌（-）、涂片找真菌（-）、pcp（-）、gm試驗（-）、cmv-dna="">< 500="" copies/ml。考慮患者存在系統系紅斑狼瘡、彌漫性肺泡出血、急性腎損傷。更改抗生素為美羅培南+他格適，給予甲強龍500mg每日，連續3天沖擊治療，后減量為甲強龍80mg/d，并予丙種球蛋白20g×3天治療，持續床旁血液濾過。患者一般情況明顯好轉，體溫下降，波動于37.0-37.5℃，腹瀉好轉，呼吸衰竭好轉，尿量較前恢復（800-1000ml/d）；復查ana1:1000、抗dsdna抗體（iif法）1:100="" （elisa法）120="">
1周后患者體溫再次明顯升高（波動于38.0-39.0℃），伴咳黃痰，呼吸困難加重。復查胸部CT示左氣胸，右肺膿腫（圖6-4）。予左側胸腔閉式引流，抗生素調整為頭孢吡肟+利奈唑胺。患者呼吸衰竭仍進行性加重，再次行氣管插管，機械通氣。支氣管鏡檢查，行右中葉支氣管肺泡灌洗，回收液為血性，顏色逐步加深，灌洗液細胞分類:巨噬細胞 21%、中性粒細胞 79%、含鐵血黃素細胞 17%。PCP（-）、灌洗液培養提示產超廣譜β-內酰胺酶大腸埃希菌，涂片找抗酸桿菌（+），涂片找真菌（-）、GM試驗1.277，CMV-DNA 6.52×104 copies/ml。血培養陰性，血漿CMV-DNA：5.14×102copies/ml，GM試驗 0.712，PCT 2.71ng/ml，CRP 99.6mg/L。ANA1:1000、抗dsDNA抗體（IIF法）1:800 （ELISA法）457 IU/ml。肺膿腫穿刺引流，膿液為血性粘稠，常規：細胞總數286萬/mm3，有核細胞18萬/mm3，單核細胞40%，多核細胞60%；生化：TP 221.4g/L，ALB 58.6g/L，glu13.67mmol/L，LDH 16340IU/L，ADA 78.8U/L。支氣管抽吸液培養：產超廣譜β-內酰胺酶大腸埃希菌，真菌（-）。局部注射丁胺卡那霉素（0.1g+0.9%鹽水50ml）。考慮患者存在肺部混合感染，抗生素調整為美平抗細菌、異煙肼+利福噴丁+拜復樂抗結核、卡泊芬凈抗真菌治療。肺膿腫引流液逐漸清亮，但患者的仍然持續高熱，逐漸出現休克，雙肺滲出增多，呼吸衰竭持續，CRP升至135mg/L。一方面考慮患者系統性紅斑狼瘡仍活動，但合并嚴重混合感染，激素沖擊及加量風險大，給予血漿置換（共6次），丙種球蛋白，將甲強龍2周內由60mgQd逐漸減量至40mgQd，另一方面考慮可能和CMV感染或其它感染有關，加用穩可信、更昔洛韋治療后，患者一般情況再次好轉，患者的體溫逐漸恢復正常，CRP將至30.5 mg/L，呼吸衰竭逐漸好轉。復查ANA1:1000、抗dsDNA抗體（IIF法）1:100 （ELISA法）251 IU/ml。考慮系統性紅斑狼瘡相對穩定，故甲強龍逐漸減量，每2周減4mg至24mg。監測左側氣胸逐漸吸收，右側胸腔引流量逐漸較少，引流液清亮，于引流2周后拔除雙側胸腔引流管。復查胸部CT平掃（圖6-5）提示左側氣胸完全吸收，右中葉實變明顯吸收。機械通氣52天脫機拔管，轉入風濕免疫科進一步治療。
討論：
本患者因發熱、肺部滲出陰影為首發癥狀，符合肺炎的診斷標準：有新近出現的咳嗽、咳痰；發熱；胸部X線示新發的肺部滲出影。肺炎診斷明確。該患者的發病地點在醫院外，故診斷社區獲得性肺炎。需要有創機械通氣（主要標準），且呼吸頻率≥30 次/min，屬于重癥肺炎，同時伴有腹部癥狀、三系減少、腎臟損害等多器官系統受累。因此經驗性抗生素治療需覆蓋非典型致病菌，尤其是軍團菌。
給予患者經驗性頭孢哌酮/舒巴坦+莫西沙星抗感染1周，患者癥狀不緩解，呼吸困難逐漸加重，需要調整治療。在此期間所進行的病原微生物相關檢查均未見陽性發現，因此需警惕非感染性肺炎。許多非感染性疾病可以出現呼吸道癥狀及肺部浸潤影和系統性炎癥反應的癥狀，易與感染性肺炎相混淆。且患者有類風濕關節炎病史。進一步檢查顯示ANA、抗dsDNA陽性，結合患者的多器官受累表現，根據目前新的SLICC的SLE診斷標準，患者存在漿膜炎（雙側胸腔積液）、腎臟改變、血液學改變（WBC<>9/L、PLT<>9/L）,ANA、抗dsDNA陽性、補體降低，SLE診斷明確。系統性紅斑狼瘡是自身免疫介導的以免疫性炎癥為突出表現的彌漫性結締組織病。主要臨床特征為血清中出現以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統累，好發于育齡女性。此患者雖然年紀較大，但有結締組織病史，也需要關注。
系統性紅斑狼瘡病人出現發熱和肺部浸潤陰影，鑒別診斷思路改變。SLE可以有肺部受累，多表現為胸膜炎，肺實質浸潤的放射學特征是陰影分布較廣、易變，與同等程度 X 線表現的感染性肺炎相比，SLE 肺損害的咳嗽癥狀相對較輕，痰量較少。SLE合并彌漫性肺泡出血死亡率高。SLE還可出現肺動脈高壓、肺梗塞。鑒別SLE肺部浸潤時，感染是最需要鑒別的疾病，決定著進一步的治療方向。
許多間接的依據提示 SLE 可能與某些感染因素，尤其是病毒感染有關，感染可以誘發疾病活動。該患者的肺部滲出影是單純狼瘡所致？還是存在特殊感染？還是在感染基礎上的狼瘡活動？此時使用介入操作手段獲得下呼吸道標本尤為重要。因此在病人氣管插管機械通氣第一天即進行了支氣管鏡檢查并進行支氣管肺泡灌洗。
患者支氣管肺泡灌洗液呈血性，且隨著灌洗的進行，回收液血性成分逐管增多，而非稀釋減少，該患者雖存在血小板減少，但沒有全身出血傾向，因此考慮符合肺泡出血的診斷。因患者呼吸衰竭重，未行多部位灌洗，結合CT表現，可診斷彌漫性肺泡出血。彌漫性肺泡出血為SLE嚴重的臨床表現。由于有出血的影響，無法根據肺泡灌洗液中的細胞比例判斷疾病的活動性。BALF還可以進行全面微生物學檢測，較大限度避免上呼吸道污染，并且獲得肺泡標本。
患者存在彌漫肺泡出血、急性腎功能不全，均為需要激素沖擊治療的SLE的重癥表現。在肺泡灌洗液涂片細菌、抗酸桿菌陰性的條件下，開始激素沖擊治療，并給予丙種球蛋白。隨后的病原學的檢查也未見陽性結果。患者呼吸衰竭好轉，尿量增加。從治療反應可以證實，對患者的治療是有效的，患者此時的肺部滲出影主要由于SLE炎癥反應和彌漫性肺泡出血所致。
而在病人好轉，激素逐漸減量的過程中，患者再次出現發熱，CT發現左氣胸和右肺膿腫。可以推斷患者在疾病早期的肺部浸潤影除彌漫肺泡出血外，確有細菌感染的因素。在激素沖擊治療過程中，感染加重，形成肺膿腫，肺組織破壞形成氣胸。支氣管肺泡灌洗液仍為血性。此時血性的肺泡灌洗液可能來源于SLE的免疫損傷，也可能由于嚴重肺部感染、組織破壞，表現為血性。此時抗感染和激素治療相互矛盾。為了減小治療對患者免疫功能的抑制，此時選擇進行血漿置換，并逐漸減量糖皮質激素，局部引流，加上全身抗感染藥物的應用。雖然我們已知免疫抑制病人容易出現混合感染，尤其是條件致病菌的感染，但此患者的混合感染還是出乎意料，此時支氣管肺泡灌洗液又起到了非常關鍵的作用。肺泡灌洗液結果證實，此患者的肺部感染的病原微生物為產超廣譜酶的細菌、真菌、結核菌和CMV病毒的混合感染。有針對治療后患者才逐漸好轉。
隨著糖皮質激素等免疫抑制劑的廣泛使用，免疫抑制患者近年來呈不斷增加趨勢，而肺部感染作為免疫抑制患者最常見的感染性疾病，具有極高的病死率。根據既往研究，免疫抑制患者合并肺部陰影的病因中，感染性因素約占70%，而非感染因素約占30%。引起免疫抑制患者肺部感染的致病菌種類非常也多，包括細菌、真菌、病毒、非典型致病菌等，且往往為混合感染。真菌中以曲霉菌、隱球菌及念珠菌最為常見，且真菌感染致死率非常高。細菌感染中，則以耐藥的葡萄球菌及革蘭陰性菌更為多見。病毒感染中，巨細胞病毒肺炎最常見最具致死性，有報道稱其病死率可高達84%，同時流感病毒、副流感病毒、腺病毒等也為肺部感染常見病原體。此外，結核分枝桿菌、伊氏肺孢子菌等特殊病原體在免疫抑制患者中也更為常見。免疫抑制患者肺部感染的另一個重要特點是影像學改變缺乏特異性，需積極與其他非感染因素鑒別，在初始經驗性抗感染治療無效的情況下，應積極行有創性檢查，如肺泡灌洗等以獲得病原學及其他病因證據，進行針對性治療。
該病人在發病初期和治療過程正反復出現發熱，肺部滲出影不斷變化，支氣管鏡下表現類似，支氣管肺泡灌洗均可診斷肺泡出血，但在疾病治療的不同階段鑒別診斷的思路不同。雖然患者肺部改變均是免疫疾病和感染疾病共同的結果，但所占比重和治療重點有在治療中互相轉化。需要細致綜合分析。
重癥肺炎是重癥監護室常見疾病，原因復雜，對臨床醫生是很大的挑戰。需要依靠臨床醫生綜合分析病史、流行病學史、體格檢查、實驗室檢查、影像學特征和治療經過，進行相應的鑒別診斷，適時進行有創檢查。這將會使患者獲得早期的診斷并更早獲得有針對性的治療，改善患者預后。
