提到PI3K通路，大家應(yīng)該不會(huì)陌生，該通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著重要角色。PI3K通路由Lewis C. Cantley教授于1984年發(fā)現(xiàn)的，于此Lewis C. Cantley成為2017年諾貝爾獎(jiǎng)候選者之一。
今天給大家介紹一下Lewis C. Cantley教授7月份發(fā)表在Nature上的一篇letter，題目為：Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors 。
下面我們一起來(lái)看一下這篇文章。
在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)PI3K抑制劑與體內(nèi)葡萄糖平衡有密切關(guān)系，然而高血糖在很大程度上被認(rèn)為是一種與治療相關(guān)的并發(fā)癥。由于機(jī)體自身的調(diào)節(jié)，胰腺會(huì)產(chǎn)生大量的胰島素使血糖保持平衡。之前也有文獻(xiàn)報(bào)道，胰島素可以促進(jìn)PI3K信號(hào)通路并且與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，所以作者設(shè)想，由于治療引起的高胰島素血癥可能與PI3K抑制劑的耐藥有關(guān)。
體外實(shí)驗(yàn)：對(duì)KPC細(xì)胞進(jìn)行處理，給予PI3K抑制劑的同時(shí)給予Insulin(10 ng/ml)或者不給于Insulin來(lái)觀察PI3K信號(hào)通路的變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)10 ng/ml的Insulin在使用PI3K抑制劑的情況下可以激活PI3K信號(hào)通路，比如pAKT, pS6等的增多 (Fig. 2a)，同時(shí)也會(huì)使得細(xì)胞的增殖能力變強(qiáng) (Fig. 2b, c)。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：把將要給予PI3K抑制劑的小鼠在10天前就給上二甲雙胍和生酮飲食（是一個(gè)脂肪高比例、碳水化合物低比例，蛋白質(zhì)和其他營(yíng)養(yǎng)素合適的配方飲食），當(dāng)給上PI3K抑制劑的時(shí)候就開(kāi)始觀察他們的血糖變化 (Fig. 3a)，并且3小時(shí)后檢測(cè)了c-peptide水平 (Fig.3b)。可見(jiàn)SGLT2抑制劑（新型的降糖藥，具有獨(dú)特的不依賴(lài)于胰島素分泌的降糖途徑）和生酮飲食都可以減少在使用BKM120之后的Insulin的釋放，并且還可以抑制下游信號(hào)通路的功能。同時(shí)在BYL-719（p110α特異性抑制劑）治療的小鼠中觀察到類(lèi)似的效果 (Fig. 3e, f)，給予生酮飲食的小鼠的生存期明顯延長(zhǎng) (Fig. 3g)。
最后探索了Insulin是否是直接影響腫瘤的信號(hào)傳導(dǎo)與增長(zhǎng)，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)入shRNA+未使用PI3K抑制劑組腫瘤變化不大，shRNA+ PI3K抑制劑組腫瘤明顯縮小，與使用生酮飲食效果幾乎一致 (Fig. 4a)。Fig. 4b做了Rescue實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了生酮飲食通過(guò)降低血Insulin水平來(lái)改善PI3K抑制劑的療效。同時(shí)驗(yàn)證了下游通路，免疫組化結(jié)果顯示生酮飲食可以增強(qiáng)BKM120的作用 (Fig. 4d, e)。
好了，這篇文章就介紹到這里了，感興趣的同學(xué)可以去看一下原文。
鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-018-0343-4
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