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Cell子刊:砒霜治癌的前世今生:吃最毒的藥,治最難的病,「砒霜」抗癌再獲新突破

砒霜,是一種閃耀在世界歷史與文學作品中的物質,一直被認為是毒藥的代名詞。在古代,它廉價易得,急性中毒后又沒法搶救,因而被廣泛使用,可以說是跨越了階層、地域與時空的 經典毒藥

從《水滸傳》中的武大郎,到拿破侖與他的老對手英國國王喬治三世,再到清末的光緒帝。他們的死亡,與砒霜都脫不了關系。

作為一種毒藥,砒霜也是各個國家的傳統醫學中的重要組成部分。在青霉素出現之前,治療梅毒的一線藥物就是砒霜,瘋王喬治三世砒霜中毒的原因,也是因為他患有的精神問題需要砒霜來治療。

我國文化中自古以來就有「以毒攻毒」的理念,對「砒霜」的藥用價值也早有研究。但真正將砒霜入藥帶入現代醫學的,還要從幾個中國學者說起。

砒霜抗癌第一戰

1971 年,在哈爾濱醫科大學附屬第一醫院工作的張亭棟從同事韓太云得知到一個治療淋巴結核的老方,老方中含有用含砷、汞和蟾毒等多種劇毒物質。這個方子在民間也被用來治療癌癥。

張亭棟也發現這個藥方中的砒霜,也就是三氧化二砷(以下簡稱 ATO),是該方中唯一有效的治療性分子,汞和蟾毒反而會導致嚴重的副作用。

1973 年,張亭棟與韓太云在當地的《黑龍江醫藥》發表了一篇題為《「癌靈注射液」治療 6 例白血病初步臨床觀察》的論文 [1]

在該論文中,張亭棟與合作者們首次用現代醫學的檢驗方法評估了由 ATO 與汞組成的「癌靈注射液」(癌靈 1 號)對白血病的治療作用。這篇一開始沒引起太多人注意的論文,卻為血癌治療領域打開了一扇全新的大門。

隨后的幾年中,張亭棟先后發表了數篇臨床研究論文,并將白血病的范圍進一步細分到了急性白血病,并報道了使用癌靈 1 號能夠實現完全緩解。

在 1979 年一篇發表在《黑龍江醫藥》題為《癌靈一號注射液與辯證論治治療急性粒細胞型白血病》的研究中 [2],張亭棟與合作者對 55 名急性粒細胞白血病患者的治療效果及性能進行了分析,發現癌靈 1 號的總緩解率為 70%,甚至有 12 例達到完全緩解。這是非常驚人的療效。

隨后的十余年中,張亭棟將砷劑的適應癥擴展到了急性非淋巴細胞性白血病,并最終發現,砷劑對急性早幼粒白血病(APL)的療效極佳,完全緩解率過半。1992 年發表在《中國中西醫結合雜志》的題為《癌靈 Ⅰ 號結合中醫辨證治療急性早幼粒細胞白血病 32 例》的論文 [3],就報道了相關臨床實驗的結果。該結論后續也得到其他研究的證實。

但遺憾的是,由于所有論文都是發表在中文期刊上,張亭棟的研究并未引起全球醫學界的關注。與之形成鮮明對比的,是幾乎在同一時間被國際醫學界發現的全反型維甲酸(ATRA)。ATRA 在上海第二醫學院王振義團隊的研究中,被發現擁有治療 APL 的優秀療效,因為相關論文發表在英文期刊上,也得到國際學術界的廣泛好評。

直到 1996 年,ATO 走出國門的事情才出現轉機。

走出國門

1994 年前后,剛剛回國不久的陳竺陳賽娟教授夫婦注意到了張亭棟的研究,并發現其蘊含的巨大潛力。他們認為這樣的優秀的藥物值得讓全世界知道。兩人遂開始合作,對 ATO 治療 APL 進行了基礎機制研究。

1996 年,二人合作在國際血液病頂級期刊 Blood 發表了題為: In vitro studies on cellular and molecular mechanisms of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia: As2O3 induces NB4 cell apoptosis with downregulation of Bcl-2 expression and modulation of PML-RAR alpha/PML proteins 的研究 [4],報道了砷劑治療 APL 的分子機制

該研究不僅開啟了人類對 ATO 抗癌機制的探索,還終于讓這一國產發現走向了世界。

該研究的發表,迅速在國際血液病領域引發了巨大的轟動。Blood 論文發表的一天后,Science 上就刊登一篇題為 Ancient Remedy Performs New Tricks [5] 的專題報道,將這份中國傳統醫學的「饋贈」推到 APL 治療的風口浪尖

1 年后,陳竺、陳賽娟夫婦與張亭棟攜手王振義,在 Blood 上同時發表了兩篇題為 Use of Arsenic Trioxide(As2O3)in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): I. As2O3 Exerts Dose-Dependent Dual Effects on APL Cells [6] 與 Use of Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): II. Clinical Efficacy and Pharmacokinetics in Relapsed Patients 的系列臨床研究 [7]。報道了 ATO 在 APL 與 APL 復發患者中的神奇療效。

這些論文在醫學界引起了巨大的轟動,直接將砷劑帶向了 APL 療法研究的最前線。其分量之重,影響之大,從第二篇論文作者列表的三個中國工程院院士的名字中可見一斑。


砷劑,不只是血癌
 
隨后的二十多年中,無論是國內 ATO 研究的「先行者」,還是世界上其他國家的「跟隨者」,都開始對 ATO 的抗血癌機制展開了研究。也開始注意到砷劑的應用,遠不止治療 APL 這么簡單。
 
在張亭棟和他的合作者最早期的研究中,就發現「癌靈一號」不僅對血癌有奇效,還能夠治療諸如淋巴瘤和食管癌的其他癌癥。

進入二十一世紀后,各國的學者也發現了一樣的現象。ATO 在部分肝癌和多發性骨髓瘤中表現出一定的療效
 
讓醫學者苦惱的是,ATO 在其他癌癥的療效飄忽不定,并不像它在 APL 中那樣能夠化腐朽為神奇。
 
如何讓 ATO 更有效的幫助其他癌癥的患者,成為了砷劑研究者們下一個需要解決的問題。而精準醫療概念的興起,為砷劑研究者們指明了新的方向。

 
2020 年 12 月 24 號,來自上海交通大學瑞金醫學的盧敏團隊 Cell 子刊 Cancer Cell 上發表了題為:Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site 的研究論文 [8],報道了 ATO 是如何通過砷原子填補明星抑癌基因 p53 的空腔,以維持后者的穩定,并恢復 p53 抑癌功能的全新機制。這意味著砷劑在治療結構突變型 p53 癌癥中具有巨大的潛力。

全世界一半的癌癥患者具有 p53 突變,其中帶有結構性突變的人群也不在少數。利用精準醫療,現代醫學能夠快速的識別出適合使用砷劑治療的人,并造福廣大的癌癥患者。該發現也使得砷劑的未來,比 APL 更加廣闊
 
圖片來源:未來科學大獎
 
2016 年與 2018 年,砷劑先后獲得了歐盟與 FDA 的批準,成為 APL 治療的一線療法。在 2020 年,在 ATO 與 APL 研究中作出突出貢獻張亭棟與王振義共同獲得了未來科學大獎,表達了中國科學界對砷劑的肯定。
 
我們也由衷的希望,這個來源于中國傳統醫學的藥物,能夠拯救更多患者的生命。

參考文獻:
[1] 韓太云等,「癌靈注射液」治療 6 例白血病初步臨床觀察, 黑龍江醫藥,卷 3, 1973.
[2] 張亭棟 和 榮福祥,癌靈一號注射液與辨證論治治療急性粒細胞型白血病, 黑龍江醫藥,卷 04, 1979.
[3] 張亭棟等,癌靈 Ⅰ 號結合中醫辨證治療急性早幼粒細胞白血病 32 例, 中國中西醫結合雜志,卷 03, 1992.
[4] GQ Chen,. et al. In vitro studies on cellular and molecular mechanisms of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia: As2O3 induces NB4 cell apoptosis with downregulation of Bcl-2 expression and modulation of PML-RAR alpha/PML proteins, Blood, p. 88 (3): 1052–1061., 1996.
[5] J. Mervis, Ancient Remedy Performs New Tricks, Science, 1996.
[6] X.-G. S. W. T. S.-M. X. J. Z. X. C. Z.-G. H. J.-H. N. G.-Y. S. P.-M. J. M.-M. L. K.-L. H. C. N. J. M. P. Z. T.-D. Z. P. P. T. N. K. K. W. M. Guo-Qiang Chen, Use of Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): I. As2O3 Exerts Dose-Dependent Dual Effects on APL Cells, Blood, 1997.
[7] G.-Q. C. J.-H. N. X.-S. L. S.-M. X. Q.-Y. Q. J. Z. W. T. G.-L. S. K.-Q. Y. Y. C. L. Z. Z.-W. F. Y.-T. W. J. M. P. Z. T.-D. Z. S.-J. C. Z. C. Z.-Y. W. Zhi-Xiang Shen, Use of Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): II. Clinical Efficacy and Pharmacokinetics in Relapsed Patients, Blood,1997.
[8] Shuo Chen,. et al. Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site, Cancel Cell, 2020.
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