櫝中之珠（Pearls）：
1、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）缺陷是癲癇性腦病的罕見病因；
2、發(fā)現(xiàn)血漿同型半胱氨酸（homocysteine）水平升高增加診斷 MTHFR 缺陷的可能性；
3、針對 MTHFR 缺陷的基因檢測有助于本癥與其它同型半胱氨酸再甲基化缺陷相關(guān)疾病的鑒別。
櫝匱待開（Oy-sters）：
相同的 MTHFR 基因型導(dǎo)致的臨床表型和預(yù)后并非完全一致。
亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）缺陷是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，包含在同型半胱氨酸再甲基化相關(guān)疾病范疇。MTHFR 不可逆地催化 5,10- 亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化成 5- 亞甲基四氫葉酸。
MTHFR 基因變異和同型半胱氨酸升高除了與易栓癥相關(guān)外，有少數(shù) MTHFR 基因變異患者還被發(fā)現(xiàn)描述（為其他特征），均表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。這些缺陷包括發(fā)育延遲、癲癇發(fā)作、進(jìn)行性神經(jīng)功能退化、中樞性呼吸衰竭，最終導(dǎo)致昏迷。這一酶缺陷導(dǎo)致癲癇發(fā)生機制尚不明確。
意大利學(xué)者 Francesco Salvatore 等在近期的 Neurology 雜志 Pearls ＆ Oy-sters 欄目上報道了一個家系，包含 3 名患者（2 名親兄妹和 1 名姨表親），臨床表現(xiàn)為程度不等的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，高度疑似 MTHFR 缺陷。
發(fā)現(xiàn)血、尿同型半胱氨酸水平升高確定了初步診斷，并經(jīng)由對其中 2 名患者進(jìn)行基因測序最終確診。盡管患者具有相同的 MTHFR 基因突變，但是其臨床特征和癲癇性腦病起病年齡差異很大。
病例資料（家系圖見圖 1）：
三名患者父母均非近親婚配，孕期及產(chǎn)期無異常事件。P1 母親和 P2、P3 的母親為同卵雙胞胎。三名患者均在出生后早期即出現(xiàn)吸吮乏力、肌張力低、小頭、嗜睡等臨床表現(xiàn)。
P2 年齡最長，1 月齡時因嬰兒痙攣首次就診，稍遲進(jìn)展為難治性全面性癲癇。腦 MRI 顯示大腦萎縮合并側(cè)腦室及蛛網(wǎng)膜下腔中度擴張、額底部腦溝回異常。其神經(jīng)系統(tǒng)功能不斷惡化，逐漸進(jìn)展至嗜睡和昏睡，最終因呼吸衰竭在 7 月齡死亡。
P1 和 P3 分別在 18 月齡和 10 月齡因嬰兒痙攣就診。EEG 顯示同時典型高度失律，特征為無序的連續(xù)極高幅慢波，隨機出現(xiàn)非同步多灶性棘尖波。可能因反復(fù)細(xì)菌感染，P1 對 ACTH 治療反應(yīng)差；添加丙戊酸和拉莫三嗪治療 2 月后發(fā)作部分控制；隨后因發(fā)作頻率再度增加添加托吡酯治療。
P3 亦有反復(fù)感染，初始治療為氨己烯酸，之后分別添加丙戊酸和托吡酯。托吡酯對兩個患者均有效。P1 和 P3 分別已服用托吡酯 36 月和 18 月，均無再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。
P1 和 P3 表現(xiàn)出不同程度的發(fā)育延遲。P1 雖然有肌張力降低，但也可在 5 歲齡時獨自行走；患者具有社交能力、情緒友善，但不能說話。P3 在 1 歲齡出現(xiàn)重度精神運動發(fā)育遲滯，重度肌張力低下，表現(xiàn)為完全頭后仰，不能保持坐姿或站姿。2 歲齡時因為急性呼吸抑制行氣管切開術(shù)治療。
P1 和 P3 的腦 MRI 均顯示彌漫性白質(zhì)高密度、幕上和蛛網(wǎng)膜下腔擴張、小腦和腦干發(fā)育不全、以及胼胝體菲薄。P1 可見左側(cè)蛛網(wǎng)膜囊腫和 2 個缺血灶；P3 可見顳區(qū)和額區(qū)明顯大腦萎縮（圖 2）。家族其它成員無癲癇、卒中或智能障礙性疾病史。
生化檢查顯示 P1 和 P3 血漿同型半胱氨酸水平升高（均值 180.85 μMol/L），蛋氨酸水平降低，尿甲基丙二酸排泄無增加；血漿和尿乳酸水平增加，維生素 B12 和葉酸水平、C3 酯酰肉堿和紅細(xì)胞平均體積還維持在正常水平。
鑒于患兒血漿和尿同型半胱氨酸水平很高、蛋氨酸濃度低，且無紅細(xì)胞增大和甲基丙二酸異常，筆者認(rèn)為 MTHFR 缺陷的可能性較大，而非β- 胱硫醚合成酶缺陷這一最常見的高胱氨酸癥疾病（該癥蛋氨酸水平升高）。
MTHFR 基因測序顯示 P1 和 P3 均有相同的兩個雜合突變：c.547C＞T(p.R183X) 和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述突變分別位于第 4 號和第 6 號外顯子（圖 1）。在重型 MTHFR 缺陷患者中均已有上述突變純合子的報道。
P1 和 P3 的母親（同卵雙胞胎）是 c.1013T＞C (p.M338T) 雜合突變的攜帶者；兩患兒的父親（已知彼此無親緣關(guān)系）是 c.547C＞T(p.R183X) 雜合突變的攜帶者。
此外，P1 和 P3 均因母系遺傳，成為常見多態(tài)位點 c.667C＞T（p.A222V）的雜合體，該多態(tài)位點是血管性疾病的風(fēng)險因素。P2 高度疑似 MTHFR 缺陷，因其患有癲癇性腦病，且有蛋氨酸水平降低和同型半胱氨酸尿癥。對 P2 和 P3 的兄弟姐妹、舅舅和外祖父母進(jìn)行基因分析（圖 1），發(fā)現(xiàn)除外祖父外均為該癥的攜帶者。
通過生化檢查進(jìn)行診斷后，P1 和 P3 即開始應(yīng)用亞葉酸（1.55 mg/kg/d）和甜菜堿（100 mg/kg/d）治療。6 月后可見血漿同型半胱氨酸水平輕度下降，18 月后下降至基線水平。治療期間可見肌張力輕度改善。
圖 2：（A）P1：左頂葉缺血灶附近胼胝體變薄、密度增加（箭頭所指）；腦室（特別是左側(cè)）擴張。（B）P1：左頂葉和扣帶回缺血灶（彎箭頭）附近胼胝體變薄、密度增加（白箭頭），并延伸至右側(cè)（紅箭頭），可能導(dǎo)致局部跨胼胝體的繼發(fā)性軸索變性。（C）P3：顳葉和頂葉的腦容積減少（箭頭處），可見與髓鞘形成延遲相關(guān)的彌漫性白質(zhì)密度增高。（D）P1：腦橋（箭頭處）和小腦蚓部下方微細(xì)的發(fā)育不全；腦胼胝體變薄亦可見（彎箭頭處）。（E）P3：腦橋部因發(fā)育不良導(dǎo)致的頭腳延長（箭頭處）；胼胝體變薄亦可見；竇匯周圍硬腦膜腔出血可見（彎箭頭處）；注意含造影劑血液造成的周邊硬腦膜增強信號。
討論：
MTHFR 缺陷是最常見的葉酸代謝相關(guān)先天性變異。除代謝相關(guān)的變化外，本癥還與范圍很廣的一系列臨床癥狀相關(guān)：精神運動發(fā)育遲滯、癲癇、進(jìn)行性神經(jīng)退行性病變、脊髓病、精神性疾病、腦血管事件（老年患者）等。
生化檢查發(fā)現(xiàn)血漿同型半胱氨酸升高、蛋氨酸降低、無巨紅細(xì)胞貧血和甲基丙二酸尿癥。治療目的在于降低血同型半胱氨酸水平；治療藥物包括口服甜菜堿、蛋氨酸、葉酸、維生素 B12 和 5- 甲基四氫葉酸等親和同型半胱氨酸甲基化過程的藥物，可增加蛋氨酸水平。
在 P1 和 P3 中，使用亞葉酸和甜菜堿治療雖然在臨床診斷明確后立即開始，但是只有輕微效果。對治療反應(yīng)較差的原因可能是治療開始時間較遲，且患者有 2 個高度有害的突變（并有 p.A222V 多態(tài)位點），導(dǎo)致 MTHFR 酶活性降低。另外有報道在 2 個重度 MTHFR 缺陷案例中使用甜菜堿和葉酸治療無效。
在 MTHFR 缺陷患者中出現(xiàn)的癲癇性腦病已被歸因于同型半胱氨酸介導(dǎo)的代謝病，可拮抗 GABA 受體，并在中樞系統(tǒng)激活谷氨酸相關(guān)（毒性）興奮性過程。先前僅有一例多藥耐藥性癲癇案例被報道。
本案例中，對 P1 和 P3 應(yīng)用托吡酯可有效地控制癲癇發(fā)作，可能是由于托吡酯能中和高同型半胱氨酸血癥導(dǎo)致的多種神經(jīng)系統(tǒng)毒性效應(yīng)。雖然針對 MTHFR 缺陷患者發(fā)生嬰兒痙攣癥的靶向療法已建立，但是根據(jù)本例中 2 名患者的經(jīng)驗，筆者仍建議使用托吡酯治療。
MTHFR 缺陷患者無顯著特異性腦部影像學(xué)表現(xiàn)，可有彌漫性大腦萎縮、小腦和腦干發(fā)育不良和脫髓鞘改變。本例中 3 名患者均有相似的表現(xiàn)（雖然程度不一）。腦體積減少和發(fā)育不良在 P2 和 P3 中更明顯（圖 2）。此外，P1 還有 2 個缺血性病灶，分別位于左頂葉和額葉，提示未激活的 MTHFR 基因突變在導(dǎo)致血栓性事件中的重要性。
雖然本例中 3 名患者有著相同的 MTHFR 基因突變，相似的基因背景，但是其臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度變異很大。P2 和 P3 有著更重的表型。癲癇性腦病發(fā)生較早可能與較差的預(yù)后相關(guān)。環(huán)境因素如缺乏膳食補充劑、感染、在麻醉過程使用笑氣、以及長期應(yīng)用抗癇藥物可能加重病情。
近期證據(jù)顯示同型半胱氨酸硫內(nèi)酯在體內(nèi)有神經(jīng)毒性，該物質(zhì)是一種特異性同型半胱氨酸來源的代謝產(chǎn)物。博來霉素水解酶和對氧磷酶 1 與同型半胱氨酸硫內(nèi)酯分解代謝相關(guān)，可能增強其神經(jīng)毒性。不同的同型半胱氨酸來源神經(jīng)毒性物質(zhì)，其分解代謝可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。盡管如此，上位基因的差異可能也與不同表型相關(guān)。
重度 MTHFR 缺陷的神經(jīng)毒性可能是多因素導(dǎo)致的，取決于一些共存的變量，如可增加同型半胱氨酸水平的環(huán)境因素、在再甲基化通路不同環(huán)節(jié)發(fā)生的酶活性下降、同型半胱氨酸產(chǎn)物的差異性分解代謝、固有的神經(jīng)元興奮性、以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同的年齡依賴性損害等。
因此，高同型半胱氨酸血癥增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)對其他損害因素的敏感性，可能是嬰兒痙攣癥的誘發(fā)因素而非主要原因。在嬰兒痙攣癥中，MTHFR 缺陷是一個重要的鑒別診斷。對本癥的快速診斷和特異性干預(yù)措施可能對患者預(yù)后有更好的作用。
編輯： neuro212
