妊娠期服用抗癲癇癥藥物單一治療后產下自閉癥兒童或自閉癥譜系障礙兒童事件的分析
丙戊酸鈉常用于癲癇及其他神經心理學障礙的治療，而且可能是妊娠期女性的唯一治療選擇。然而，產前服用丙戊酸鈉可能會增加后代患自閉癥的風險。來自丹麥 Aarhus 大學附屬醫院的 Jakob Christensen 博士及其同事對母親在妊娠期間服用丙戊酸鈉與其后代發生自閉癥譜系疾病及兒童自閉癥之間的關系進行了評估。日前，他們的研究結果發表于國際權威雜志《美國醫學會雜志》2013 年 4 月 24 日在線版上。研究顯示，在妊娠時母親使用丙戊酸鈉（治療癲癇和其它神經精神疾病的藥物）與其后代中自閉癥風險的明顯增加有關。對于使用抗癲癇藥物治療的孕期女性來說，這些發現必須要與需要用丙戊酸鈉對癲癇進行控制的婦女的治療裨益進行平衡。
這一基于人口的研究包括了從 1996-2006 年期間在丹麥的所有活產的孩子。全國性的登記資料被用來確認那些其母親在懷孕期間接觸過丙戊酸鈉并且被診斷患有的孩子（自閉癥譜系疾病包括兒童自閉癥 [自閉性疾病]、阿斯伯格綜合癥、非典型自閉癥及其它的或未具體說明的廣泛性發育障礙）。研究人員對數據進行了分析并用諸如父母的精神病史、胎齡、出生時體重、性別、先天畸形及產次等可能的混淆因子（即可能會影響結果的因子）對其進行了校正。研究人員從這些孩子出生時就開始對其進行追蹤直到這些孩子得到自閉癥譜系疾病的診斷之日、或死亡的日期、或移居外國的日期，或時間為 2010 年 12 月 31 日（以其中最先出現的日期為準）。試驗主要結局為母親產前服用丙戊酸鈉造成兒童自閉癥譜系障礙及兒童自閉癥的絕對風險（累積發生率）和風險比 (HR)。
這一研究分析了包括了從 1996 年直至 2006 年中出生的 65. 5615 萬名兒童。在研究期間，有 5437 名兒童被診斷患有自閉癥譜系疾病，其中包括 2067 人患有兒童自閉癥。這些孩子在隨訪結束時的平均年齡為 8.84 歲 (閾值, 4-14; 均值, 8.85)。估計在結束 14 年隨訪后，這些兒童患有自閉癥譜系疾病的絕對風險約為 1.53% (95% CI, 1.47%-1.58%)，患有兒童自閉癥的絕對風險為 0.48% (95% CI, 0.46%-0.51%)。研究人員發現了 2644 個孩子在其母親妊娠期間接觸過抗癲癇藥物，其中有 508 個孩子接觸過丙戊酸鈉。文章的作者發現，在妊娠期間服用丙戊酸鈉與發生自閉癥譜系疾病的 4.42% (95% CI, 2.59%-7.46%) 的絕對風險及發生兒童自閉癥的 2.50% (95% CI, 1.30%-4.81%)的絕對風險有關(校正后 HR, 5.2 [95% CI, 2.7-10.0])。
如果僅對母親患有癲癇癥的 6584 例兒童進行分析，則發現其中 432 例暴露于丙戊酸鈉的兒童患有自閉癥譜系疾病的絕對風險為 4.15% (95% CI, 2.20%-7.81%) (校正后 HR, 1.7 [95% CI, 0.9-3.2])，患有兒童自閉癥的絕對風險為 2.95% (95% CI, 1.42%-6.11%) (校正后 HR, 2.9 [95% CI, 1.4-6.0])，與之相比，其他未暴露于丙戊酸鈉的兒童患有自閉癥譜系疾病的絕對風險為 2.44% (95% CI, 1.88%-3.16%)，患有兒童自閉癥的絕對風險為 1.02% (95% CI, 0.70%-1.49%)。
妊娠期間接觸抗癲癇藥物與后代的先天性畸形及認知發育延遲有關，但人們對它是否會造成嚴重的神經精神疾病的風險則知之甚少。由于自閉癥譜系疾病是對患兒及其家人具有終身影響的嚴重疾病，因此即使是該風險的適度增加都可能會對健康產生極大的意義。不過，發生自閉癥譜系疾病的絕對風險低于 5%，這是在向懷孕期婦女提供有關服用丙戊酸鈉的咨詢服務時需要考慮到的重要內容?！?/p>
文章的作者從這一基于人口的群組研究中得出結論，與那些懷孕期間沒有服用丙戊酸鈉的婦女的孩子相比，那些母親在懷孕期間服用過丙戊酸鈉的孩子具有較高的發生自閉癥譜系疾病及兒童自閉癥的風險，他們的風險也比那些先前服用過丙戊酸鈉但在懷孕前停止服用丙戊酸鈉的婦女的孩子要高。甚至在校正母親是否患有癲癇癥因素后仍顯示這一趨勢。對于使用抗癲癇藥物治療的孕期女性來說，這些發現必須要與需要用丙戊酸鈉對癲癇進行控制的婦女的治療裨益進行平衡。
隨刊述評：
丙戊酸鈉是一種用于控制癲癇發作的藥物，也可用于治療偏頭痛和雙向情感障礙，但這種藥物可能會導致出生缺陷和智力發育延遲。亞特蘭大埃默里大學神經病學教授 Kimford Meador 博士說，發生出生缺陷風險與懷孕早期使用丙戊酸鈉有關，而發生智力發育延遲和自閉癥譜系障礙的風險則更有可能源于孕晚期使用丙戊酸鈉。
他補充說，在任何情況下，只有對這種藥物具有遺傳易感性的高危女性才會由于服藥發生問題，這就解釋了為什么不是所有服用丙戊酸鈉孕婦的孩子都出現了出生缺陷或其他問題。
Meador 說，服用丙戊酸鈉的婦女還是太多了。據估計，全國每年大約有 926000 張開給育齡婦女的處方中包含有丙戊酸鈉。Meador 解釋說，盡管依靠丙戊酸鈉控制癲癇發作的女性只占很少一部分，但開給她們的藥物劑量應當盡可能低，因為藥物劑量越高，發生問題的風險越大。
Meador 說，最重要的是應該讓女性們懂得權衡她們所服用的任何藥物的利弊。“這個并非無足輕重，醫生應該告訴女性這些風險。而且，這些風險應當不只是當你計劃懷孕時才考慮的，因為在美國，大約一半的懷孕屬于意外懷孕。進行關于藥物的談話是在懷孕前，使用藥物的原則是在控制癲癇發作的前提下，盡可能降低藥物劑量，”Meador 補充說，“我的方法是，首先嘗試服用其他藥物。”
然而，Christensen 說：“一些育齡女性只有通過丙戊酸鈉治療才能控制癲癇發作。而孕期癲癇發作對于母親和未出生的嬰兒都會產生嚴重的影響。因此，醫生和孕婦將有可能既要面對停藥所導致的孕期癲癇發作的風險，又要面對胎兒藥物暴露所導致的先天畸形和其他潛在不良后果的風險，他們必須在二者之間找到平衡點。此外，并非所有的懷孕都是計劃好的，因此，有些孩子可能在無意中已經暴露于丙戊酸鈉了?！?/p>
他注意到，近年來育齡女性服用丙戊酸鈉的比例呈現下降趨勢，但由于上述原因，總會有一些育齡女性不得不服用這種藥物。Christensen 和 Meador 都認為丙戊酸鈉很可能是通過改變大腦神經細胞的發育來增加自閉癥和自閉癥譜系障礙的發病風險的。這種藥物并不一定是破壞了發育中的細胞，但它一定通過某種方式使細胞間的相互作用變得困難。
雖然此項研究對孕期服用丙戊酸鈉與兒童自閉癥發病風險進行了關聯，但并不足以確立它們之間的因果關系。
編輯： 棟梁
