【編者按】近日由北京大學人民醫院紀立農教授牽頭的以中國人群為主的SURPASS-AP-Combo臨床試驗研究結果登頂Nature Medicine雜志，結果顯示，Tirzepatide（是一種GIP/GLP-1受體激動劑）治療成人T2DM患者的控糖減重效果顯著，且安全，為中國T2DM患者帶來了新的曙光。
SURPASS-AP-Combo是一項為期40周的多中心、隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗[1]，旨在比較接受三種不同劑量的Tirzepatide（5 mg、10 mg、15 mg）和劑量滴定的甘精胰島素治療的有效性和安全性。研究結果表明，與甘精胰島素相比，Tirzepatide在亞太地區（中國人占83.4%）2型糖尿?。═2DM）患者人群中表現出更好的HbA1c（P<0.001）和體重（P<0.001）降低效果。研究中各組未報告嚴重低血糖事件，總體安全性和耐受性良好。
SURPASS-2研究表明，與單一作用靶點的GLP-1RA司美格魯肽1 mg相比，40周時GIP/GLP-1受體激動劑Tirzepatide 5 mg、10 mg和15 mg治療組的HbA1c水平自基線分別下降2.01%、2.24%和2.30%，而司美格魯肽組HbA1c下降1.86%（P<0.001）。同時，40周時Tirzepatide 5 mg、10 mg和15 mg組體重較基線分別降低7.6 kg、9.3 kg和11.2 kg，均優于司美格魯肽組的5.7 kg（P<0.001）。
Tirzepatide是首個GIP/GLP-1受體激動劑，它是一種由39個氨基酸組成的多肽，以天然GIP序列為模板，經過編輯修飾而成，能夠避免被DPP-4蛋白水解并延長其在血液循環中的半衰期，從而成功實現每周給藥一次。Tirzepatide并不是簡單的GLP-1RA結合GIPR激動劑（GIPRA）。首先，Tirzepatide被設計為單分子、雙靶點，可同時激動GLP-1R和GIPR。其次，Tirzepatide結合GIPR的親和力與天然GIP相當，結合GLP-1R的親和力比天然GLP-1弱約5倍。最后，Tirzepatide對GIPR的激活與天然GIP相似，但對GLP-1R的激活與天然GLP-1不同（減少了GLP-1R內化），從而能夠最大化地發揮Tirzepatide的藥理作用[16,17]。在胰島β細胞中，Tirzepatide能夠選擇性結合并同時激動GIP和GLP-1兩種天然腸促胰素受體，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素第一時相和第二時相分泌，改善胰島β細胞功能，改善胰島素敏感性，同時降低胰高血糖素水平，從而更強地發揮腸促胰素效應，調節血糖[18]。GIPR與GLP-1R還分布于中樞的代謝區域，因此Tirzepatide可以通過相應受體來抑制能量攝入；此外，GIPR還在下丘腦非神經元細胞（如少突膠質細胞）中表達，有助于協同GLP-1抑制食欲；最后，中樞GIPR激動劑可改善GLP-1R激動引起的惡心和嘔吐，從而增加GLP-1RA的耐受性。因此，GIP和GLP-1受體在中樞的同時激動可發揮協同減重作用。并且脂肪組織存在GIPR表達，GIPR的激動能改善脂肪組織的功能及內臟異位脂肪沉積、改善全身胰島素敏感性并改善血脂[10]。綜上，Tirzepatide發揮的是GIP和GLP-1的協同作用（１＋１＞２）。GIP/GLP-1受體激動劑治療T2DM患者的多重獲益[5]
【相映成趣】
腸促胰素是一類在食物刺激下，由腸道內分泌細胞合成分泌的激素，可通過刺激胰島β細胞分泌胰島素、抑制α細胞不適當的分泌胰高血糖素、延緩胃排空及抑制食欲等多個途徑參與機體血糖穩態的調節。1960年發現了“腸促胰素效應”，即口服葡萄糖后的血漿胰島素水平高于靜脈注射葡萄糖時的水平，證明確實存在一種腸道激素可以刺激胰島素分泌。1973年，葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（GIP）成為第一個被發現的腸促胰素，而胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）在隨后的1987年成為第二個被發現的腸促胰素[7]。GIP是一種含有42個氨基酸的多肽，主要由位于十二指腸和空腸上段的K細胞分泌；同時GIPR在脂肪上有分布，GIP可增加脂肪組織的血流及脂蛋白酯酶的活性，促進甘油三酯水解、葡萄糖與脂質的攝取進而儲存脂肪，從而抑制異位脂肪沉積并改善能量代謝[8,9]，減少游離脂肪酸導致的胰島素抵抗[10]，這是GIP的獨特性。
GLP-1是一種含有31個氨基酸的多肽，主要由小腸的L細胞分泌；GLP-1的獨特性在于能夠延緩胃排空。而GIP與GLP-1兩者可分別與胰腺β細胞GIPR和GLP-1R結合，以葡萄糖濃度依賴的方式增強餐后胰島素分泌[11]。同時，GIPR和GLP-1R在中樞都有分布，激活后可以減少攝食量，抑制食欲，增加飽腹感和滿足感[12]。
在健康成人中，腸促胰素效應引起的胰島素分泌約占餐后總胰島素分泌的70%，其中GIP貢獻約2/3的腸促胰素效應。但在T2DM患者中，腸促胰素效應引起的胰島素分泌減弱至30%左右[13]，其中GIP促胰島素分泌的作用明顯減弱，而GLP-1促胰島素分泌的作用仍部分保留，因此后續藥物研究集中于開發GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）。但GLP-1RA劑量相關的胃腸道副作用使得其強效降糖存在一定的局限性，因此，尋求多靶點聯合激動（增強療效的同時并不增加副作用）成為當前降糖藥物研發的熱點。研究發現，當T2DM患者血糖糾正后，GIP促胰島素分泌的作用仍可得到改善[14,15]，這使得雙靶點GIP/GLP-1受體激動劑的研發成為可能。
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