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降糖天花板最新事后分析，兼顧療效和安全性

近年來，隨著糖尿病領域診療理念的發展，新型降糖藥物的研究也不斷更新，2022年9月第58屆歐洲糖尿病研究協會（EASD）年會在瑞典斯德哥爾摩順利召開，期間公布了大量有關糖尿病治療藥物的新研究、新進展。其中，關于新型的糖尿病治療藥物Tirzepatide的研究尤其引人關注。EASD年會上公布了一項Tirzepatide使2型糖尿病（T2D）患者更快達到血糖目標的研究[1]，基于該研究，“醫學界”特邀四川大學華西醫院童南偉教授做進一步的解讀與分享，給予平臺上廣大內分泌科醫務工作者建議與啟發。

獨具治療機制，

新型降糖藥彰顯T2D研究新突破

Tirzepatide是葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，目前已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于T2D的治療。Tirzepatide是一種單分子，可以同時結合并激活GIP受體和GLP-1受體，GIP和GLP-1均屬于腸促胰素，在葡萄糖和能量代謝中發揮著重要的作用。GLP-1除了能夠促進胰島素分泌以外，還具有抑制胰高血糖素分泌的作用，但這種抑制作用在低血糖時不存在。此外，GLP-1還可減緩胃排空，促進飽腹感和減少食物攝入量等[2]。同時，研究也表明GIP能以葡萄糖依賴的方式促進胰島素分泌，并且，在生理狀態下，證實具有比GLP-1更強的促胰島素分泌的效應[3,4]。作為新型降糖藥，Tirzepatide兼具GIP和GLP-1受體激動的作用，對于T2D患者血糖和體重的控制具有明顯的優勢[5-9]。

童南偉教授進一步解讀道：“既往的SURPASS系列臨床試驗[5-9]評估了Tirzepatide（5mg，10mg和15mg）作為單藥治療和聯合T2D具有代表性的各類降糖藥物治療的有效性和安全性。研究中的活性對照藥物包括注射司美格魯肽1mg、德谷胰島素和甘精胰島素。總體而言，五項全球注冊臨床試驗數據表明，對于處于不同糖尿病病程的T2D受試者，Tirzepatide三個劑量組均可顯著降低糖化血紅蛋白（HbA_1c）和體重。”

從已經報道的數據來看，在二甲雙胍治療后血糖仍控制不佳的T2D患者中比較Tirzepatide和司美格魯肽1mg的療效和安全性的SURPASS-2研究中，第40周時，Tirzepatide 5mg、10mg和15mg組HbA_1c較基線的變化以及HbA_1c＜7%、≤6.5%、＜5.7%的患者比例均優于司美格魯肽1mg組。在SURPASS-3研究中，第52周時，Tirzepatide 5mg、10mg和15mg組HbA_1c較基線的變化以及HbA_1c＜7%、≤6.5%、＜5.7%的患者比例也均優于滴定劑量的德谷胰島素治療。童南偉教授總結道：“SURPASS系列研究的數據表明，Tirzepatide能夠為T2D患者帶來顯著的降糖和減重獲益。”

兼顧降糖減重及安全性，

事后分析提供新證據

今年EASD披露了一項SURPASS-2和SURPASS-3研究的事后分析[1]，旨在T2D患者中評估與司美格魯肽1mg和滴定劑量的德谷胰島素相比，使用Tirzepatide達到血糖控制目標（HbA_1c＜7%/HbA_1c≤6.5%）和減重目標的時間以及安全性表現。該研究納入了HbA_1c≥7.0%且≤10.5%、體重指數（BMI）≥25kg/m²的T2DM患者，既往口服二甲雙胍≥1500mg/d（SURPASS-2）/既往口服二甲雙胍≥1500 mg/d伴或不伴鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）（SURPASS-3）。童南偉教授表示：“該研究設計的巧妙之處在于入選的患者HbA_1c即便達到7%依然可以入組，意味著研究者不擔心Tirzepatide本身低血糖的風險；此外，對于體重的考量從前期的研究數據可以看出，Tirzepatide減重是比較明顯的，因此該研究納入的BMI是25kg/m²以上，無論對于中國人還是白種人來說，該值已經是超重的水平，沒有納入低BMI受試者，說明研究者擔心過度減重問題。”

對于研究結果，童南偉教授也進行了分享：

所有劑量的Tirzepatide組達到HbA_1c＜7.0%的中位時間較司美格魯肽1mg組（8.1周 vs 12周）和滴定劑量的德谷胰島素組（8.1周 vs 12.1周）的中位時間快約4周。
所有劑量組的Tirzepatide達到HbA_1c≤6.5%的中位時間較司美格魯肽1mg組（12.1周 vs 15.7周）中位時間快3.6周，較滴定劑量的德谷胰島素組（12.1周 vs 24.1周）的中位時間快12周。
與司美格魯肽1mg組相比，Tirzepatide 10mg組和15mg組的體重減輕≥5%快12周，Tirzepatide 5mg組快8周。（表）

注：TZP，Tirzepatide；HR，風險比。

安全性方面，在SURPASS-2研究中，Tirzepatide三個劑量組（0.2%至1.7%）和司美格魯肽1mg組（0.4%，SURPASS-2）的低血糖（血糖＜3mmol/l或嚴重低血糖）發生風險相似；在SURPASS-3研究中，Tirzepatide組（1.1%至2.2%）的低血糖發生率低于滴定劑量的德谷胰島素組（7.3%）。

“結合該研究的數據特點，從降糖方面，我們可以發現一些現有的治療方案，如長效胰島素的治療，無法在3個月內達到血糖控制目標，而Tirzepatide則可以實現。從減重方面來看，Tirzepatide減重超過5%，實際上已經達到了減重藥物的效果，且在T2D患者中，Tirzepatide減重的速度也明顯快于司美格魯肽1mg。對于患者很關注的低血糖發生風險，Tirzepatide的表現也是很好的。”童南偉教授解讀道。

權威指南推薦，

降糖新星臨床應用多重期待

已知UKPDS[10]發現血糖的控制在糖尿病代謝管理中具有重要的意義，研究發現HbA_1c每下降1%可使所有糖尿病相關終點風險和糖尿病相關死亡風險降低21%（P＜0.01），心肌梗死風險降低14%（P＜0.01），微血管并發癥風險降低37%（P＜0.01）。因此，及早的控制好血糖可有效避免心血管疾病一級預防人群心血管等靶器官損傷的發生發展，也有助于T2D的長期獲益。EASD公布的研究顯示Tirzepatide能夠使T2D患者血糖快速安全地達到控制目標，并且對于患者的體重管理也有明顯獲益，是T2D治療強有力的“武器”。

大量的循證證據不僅證實了Tirzepatide的臨床療效和安全性，也使得該藥在指南共識中的地位日益凸顯。本屆EASD年會對《美國糖尿病學會（ADA）/EASD：T2D高血糖管理共識》[11]（以下簡稱《ADA/EASD共識》）進行了更新，2022版《ADA/EASD共識》提出了T2D管理藥物的全新推薦路徑。童南偉教授對此表示：“最新ADA/EASD聯合發布的T2D血糖管理的流程圖增加了一類新的降糖藥物——GIP/GLP-1受體激動劑，具體藥物為Tirzepatide，共識對于該類藥物的降糖療效和減重療效的推薦程度為'非常高’，說明Tirzepatide目前擁有的降糖、減重證據是很充分的。”

對于Tirzepatide藥物的安全性，童南偉教授繼續補充道：“我們今年發布的《對無臨床心血管疾病或慢性腎臟疾病的新診斷成人T2D患者進行個性化降糖治療的專家共識》把降糖藥的機制根據胰島β細胞的功能分為三種，胰島β細胞功能依賴的、部分依賴的、非依賴的降糖[12]。根據GIP和GLP-1受體激動劑的作用機制，Tirzepatide降糖機制部分依賴于胰島β細胞功能，因此，其在T2D的治療中發生低血糖的風險就很小，新版《ADA/EASD共識》也評價Tirzepatide的低血糖風險為'無’，看來T2D患者在使用該藥物的過程中無需過分擔心低血糖的風險。”

提到Tirzepatide的其他安全性研究，童南偉教授強調，我們還需要關注該藥物心腎結局研究數據的公布。最后，童南偉教授表示很期待Tirzepatide將來在糖尿病臨床治療中的應用，同時，也期待該藥在減重領域也能發揮作用，造福非糖尿病的肥胖患者。

總結：

Tirzepatide不僅能夠快速降低T2D患者的HbA_1c，還具有明顯的降糖、減重優勢，同時，該藥物在快速降糖的過程中也能不增加患者的低血糖風險，在未來的臨床應用中潛力較大。

專家簡介

童南偉

主任醫師，教授，博士生導師

四川大學華西醫院內分泌代謝科主任
四川大學華西醫院糖尿病與代謝研究中心主任
第九屆中華醫學會內分泌分會副主任委員
中國醫師協會內分泌代謝醫師分會常委
國家衛計委合理用藥專家委員會內分泌代謝專業組專家
四川省醫學會內分泌暨糖尿病專委會主任委員
四川省醫師協會內分泌代謝醫師分會會長
四川省學術與技術帶頭人
四川省衛計委內分泌代謝病首席專家
中華醫學會醫療事故鑒定專家庫專家
《中華內分泌代謝雜志》副總編
《中國臨床醫生雜志》編委會副主任委員

參考文獻：

[1]EASD 2022.591-SO-Patients with type 2 diabetes reach glycaemic targets faster with tirzepatide compared to semaglutide and titrated insulin degludec.

[2]Drucker DJ,Nauck MA.Lancet.2006;368(9548):1696–1705.

[3]Gasbjerg LS,et al.Diabetes.2019;68(5):906–917.

[4]Min T,et al.Diabetes Ther.2021 Jan;12(1):143-157.

[5]Rosenstock J,et al.Lancet.2021;398(10295):143-155.

[6]Frías JP,et al.N Engl J Med.2021;385(6):503-515.

[7]Ludvik B,et al.Lancet.2021;398(10300):583-598.

[8]Del Prato S,et al.Lancet.2021;398(10313):1811-1824.

[9]Dahl D,et al.JAMA.2022;327(6):534-545.

[10]Stratton IM,et al.BMJ,2000,321(7258):405-412.

[11]Davies,M.J.,et al.Diabetologia.2022 Sep 24:1–42.

[12]Zhang F,et al.J Evid Based Med.2022 Jun 18.

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