唐氏綜合癥就是21三體綜合征，也稱作先天愚型、伸舌樣癡呆等。簡記作：DS。因染色體異常，涉及許多基因，臨床表現(xiàn) 為多器官、多系統(tǒng)異常，故稱之為“綜合征”。唐氏綜合癥綜合征即Down綜合征（DS），又稱先天愚型（OMIM#190685）為染色體結(jié)構(gòu)畸變所致的疾病，患者核型為47,XX(XY),+21,產(chǎn)生原因是卵子在減數(shù)分裂時21號染色體不分離，形成異常卵子。21三體的形成與母親的年齡增高（35歲以上）和年齡過小（20歲）以下有關(guān)，與父親年長也有關(guān)。
本病發(fā)生幾乎波及世界各地，很少有人種差異。椐統(tǒng)計染色體異常在新生兒中的發(fā)生率為5-6/1000，唐氏綜合癥約為1/750，絕大多數(shù)病人屬隨機發(fā)生，但隨母親年齡的增長其發(fā)生率隨之升高，一般母親年齡35歲以上，患兒的出生率可高達1/350。以往這類疾病的產(chǎn)前診斷唯有通過做羊水或絨毛檢查，而這些方法因費時長，費用高，操作麻煩，故只能局限于部分高危孕婦。另椐統(tǒng)計約80%的胎兒染色體疾病發(fā)生在普通孕婦中，這是因為這一人群的生育絕對值超過高危人群，因此從優(yōu)生的角度對其進行產(chǎn)前診斷同樣不能忽視。而實際情況是對于這一人群的產(chǎn)前診斷部門至今無力承受，最終使這一人群成為優(yōu)生的盲區(qū)。1988年血清標(biāo)記篩查方法的產(chǎn)生從根本上改變了上述疾病產(chǎn)前預(yù)防上的動局面。[1]
唐納氏綜合癥患兒的主要特征為智能低下、體格發(fā)育遲緩和特殊面容。且常呈現(xiàn)嗜題和喂養(yǎng)困難。隨著年齡增長，其智能低下表現(xiàn)逐漸明顯，動作發(fā)育和性發(fā)育部延遲。眼距寬，鼻梁低平，眼裂小，眼外側(cè)上斜，有內(nèi)毗贅皮，外耳小，硬腭窄小，舌常伸出口外，流涎多；身材矮小，頭圍小于正常，骨齡常落后于年齡，出牙延遲且常錯位；頭發(fā)細(xì)軟而較少；四肢短，由于韌帶松弛，關(guān)節(jié)可過唐納氏綜合癥度彎曲，手指粗短，小指向內(nèi)彎曲2-5。皮膚紋理特征有：通貫手，aid角增大；第4，5指箕撓增多；腳拇指球脛側(cè)弓形紋和第5指只有一條指褶紋等。
患兒在出生時即已有明顯的特殊面容，且常呈現(xiàn)嗜題和喂養(yǎng)困難。隨著年齡增長，其智能低下表現(xiàn)逐漸明顯，動作發(fā)育和性發(fā)育部延遲。約30％患兒伴有先天性心臟病等其他畸形。因免疫功能低下，易患各種感染，白血病的發(fā)生率也增高10～30倍。外生殖器的發(fā)育通常無明顯異常，但在男性可有隱睪。睪丸中有生精過程，但精子常減少，性欲下降，尚未見有生育者。女性患者通常無月經(jīng)，但有少數(shù)能妊娠和生育。有報道25名女性患者生育了27名子女。理論上，其子女約1／2應(yīng)為患者，但實際上，患兒與非患兒之比為10：17。
患者的平均壽命只有16.2歲。50％的患兒在5歲前即死亡。其他年齡組的死亡率比一般人群高5—6倍。只有8％的患者活過40歲，2.6％活過50歲。患者的壽命通常取決于有無嚴(yán)重的先天性心臟病和消化管畸形以及抗感染能力的降低程度，因為這些正是患者死亡的主要原因。此外，患者白血病的發(fā)病率為普通人群的15倍，這也是患者死亡原因之一。如存活至成人期，則常在30歲以后出現(xiàn)老年性癡呆癥狀。
人群出生發(fā)病率：1/700～1/900。相當(dāng)于每20分鐘就有一個唐氏兒降生。
偶然發(fā)生率：在新生兒全部的染色體疾病中，唐氏兒占95%左右。唐氏綜合癥具有隨機性、事先毫無征兆，沒有明顯的家族史，即使健康夫婦也可能生出唐氏兒。而且，各個年齡段的孕婦，均有出生唐氏兒的幾率。統(tǒng)計表明20%的唐氏兒由年齡小于35周歲的孕婦所生；80%的唐氏兒由年齡大于35歲的孕婦所生。
據(jù)估計我國目前大約有60萬以上的21三體綜合癥患兒，按目前的出生率中國平均20分鐘就有一例21三體綜合癥患兒出生，中國每年出生的唐氏綜合癥患兒將達27000例左右.
蘇聯(lián)遺傳學(xué)家達拉森科和魯夏諾娃對一些科學(xué)家的意見作了歸納：一些人如斯特爾等認(rèn)為，這是內(nèi)分泌紊亂造成的，特別在一些年齡偏大的婦女中；另一些人的假說認(rèn)為，主發(fā)是藥物、食物和飲水中的化學(xué)物質(zhì)，引起了生殖細(xì)胞中染色體的異常。他們發(fā)現(xiàn)，在美國中部21三體綜合癥的發(fā)生率與水中氟的濃度有關(guān)。
遺傳概率：唐氏兒的遺傳概率為1%，其中88%來自于母親，僅有3%來自于父親。
中科恒業(yè)研究開發(fā)和生產(chǎn)的DS系列“胎兒缺陷早知道”膠體金免疫層析血清試劑引導(dǎo)卡是專業(yè)定量檢測母血標(biāo)記物，或運用“中科恒業(yè)產(chǎn)前篩查檢測系統(tǒng)”軟件計算出孕婦是否是DS高危的檢測試劑。該試劑具有經(jīng)濟、簡便、對胎兒無損傷等特點，在歐美等發(fā)達國家已作為孕婦常規(guī)檢查項目廣泛普及。孕婦在14——19孕周可以到相關(guān)檢測中心抽取2ml靜脈血檢測。
“唐氏綜合癥患兒”是由攜帶遺傳基因的染色體數(shù)量出現(xiàn)異常而造成的，發(fā)生具有偶然性、隨機性，每一對健康夫婦都不能排除這種潛在危險，發(fā)生毫無征兆，沒有家族史、沒有明確的毒物接觸史。“唐氏兒”在生產(chǎn)時可能有新生兒窒息或死亡；在嬰兒期，不會喝奶，易發(fā)生呼吸道感染因高燒而夭折，即使成活通常也為先天性智力障礙，且常伴有先天性心臟病、小頭、兔唇、裂腭、無肛等多種先天性畸形。該病目前無有效的治療方法。
唐氏綜合癥是一種最常見的導(dǎo)致先天癡呆的常染色體三體征。它是由于第21號染色體比正常人多了一條所引發(fā)的，故又稱“21三體綜合征”。“唐氏兒”通常為先天性中度智力障礙。其特征主要表現(xiàn)嚴(yán)重的智力低下，智商（IQ）多為20~60，只有同齡正常人的1/4~1/2。它有獨特的面部和身體畸形，如小頭，枕部扁平，項厚，眼裂小，外側(cè)上斜，內(nèi)眥深，眼距寬，馬鞍鼻，口常半開，舌常口外，手指短粗，掌紋有通貫，小指內(nèi)彎等。50%合并先天性心臟病、消化道畸形、白血病等。
典型的唐納氏綜合癥幾乎都是新發(fā)生的，與父母的核型無關(guān)，它是減數(shù)分裂時不分離的結(jié)果。不分離可以發(fā)生在第一次減數(shù)分裂，也可以發(fā)生在第二次減數(shù)分裂。在男性，減數(shù)分裂終生都在進行，精子是由精原細(xì)胞通過生精過程不斷產(chǎn)生的，或者說是“新鮮的”。而在女性，出生時所有的卵細(xì)胞都已經(jīng)過第一次減數(shù)分裂而處于休止期或核網(wǎng)期直到排卵。因此，卵母細(xì)胞長期接受內(nèi)外環(huán)境因素的影響，并自身不斷老化。這些都可能導(dǎo)致不分離的發(fā)生，也可以解釋何以高齡母親易生產(chǎn)先天愚型患兒。
典型的21三體只有極少一部分是遺傳的，即由于母親是三體征的患者。除此以外，不能排除某些表型正常的母親實際是嵌合體，只是異常的細(xì)胞比例很少，如僅見于某些組織或卵巢。而卵巢中的三體細(xì)胞可能導(dǎo)致出生三體患兒。這種情況有可能存在的間接證據(jù)是，10％患兒的母親有皮紋異常。因此，盡管她們的其他表型正常，但卻可能是潛在的嵌合體，而她們的子女有可能獲得額外的染色體。可見，要證實或否定嵌合體是相當(dāng)困難。患者若為男性，不能生育，因此沒有遺傳給下一代的問題。
嵌合型的21三體患者有兩個或兩個以上的細(xì)胞系，它們是合子后有絲分裂不分離的結(jié)果。如果第一次卵裂時發(fā)生不分離，就會產(chǎn)生47，＋21和45，-21兩種細(xì)胞系。而后一種細(xì)胞是很難存活的。因此，導(dǎo)致嵌合體的不分離多半發(fā)生在以后的某次有絲分裂，而所有嵌合體內(nèi)都有正常的細(xì)胞系。兩個細(xì)胞系所占的比例在各組織中并不相同，通常異常細(xì)胞百分比在成纖維細(xì)胞中比在血細(xì)胞中高。有文獻報道，一名患者血細(xì)胞中未發(fā)現(xiàn)三體細(xì)胞，而在成纖維細(xì)胞中卻有17％為三體細(xì)胞，這說明三體細(xì)胞在各種組織中受到選擇壓力不同。嵌合體也可能是21三體的異常合子發(fā)生不分離的結(jié)果，即一個細(xì)胞株失去了一個21號，而返回正常，另一個細(xì)胞株仍為21三體。
易位型的21三體征患者細(xì)胞中有一條不平衡易位的染色體。后者通常由于一條D組或G組染色體與21號染色體長臂通過著絲粒融合（羅式易位）而成。q21q易位中55％是新發(fā)生的，45％是由于雙親之一有平衡易位。21qGq易位則幾乎全部（96％）是新發(fā)生的，由遺傳而來的僅占4％。各種易位的遺傳學(xué)后果不同。Dq21q平衡易位的攜帶者通過減數(shù)分裂可以形成6種配子，而受精后除不能發(fā)育者外，可以產(chǎn)生正常胎兒、易位型三體患兒及平衡易位攜帶者三種胎兒。因之，檢出平衡易位攜帶者的雙親具有重要的意義。實際上，除母親年齡外，對典型的21三體的病因因素所知甚少，有效地預(yù)防限于妊娠后進行產(chǎn)前診斷。近年發(fā)現(xiàn)生育21三體兒的母親在妊娠期血甲胎蛋白含量增高，似可以作為一種篩查預(yù)防手段。對易位的21三體，可以在妊娠前或婚前對雙親進行檢查，并加以指導(dǎo)。
21qGq易位大多數(shù)是新發(fā)生的。21q22q和21q21q兩種易位的遺傳學(xué)意義不完全相同。如果雙親之一為21q21q攜帶者，那么就沒有可能娩出表型正常的胎兒，因為他們只能產(chǎn)生三體或單體的合子。21q21q易位的遺傳學(xué)后果與Dq22q相似，只是前者更多通過父親傳遞而后者更多由母親傳遞。
估計唐納氏綜合癥再發(fā)的風(fēng)險具有非常現(xiàn)實的意義。各種類型的21三體的復(fù)發(fā)風(fēng)險不同。對于典型的21三體來說，已經(jīng)有一個患兒并不增加再出生一個患兒的風(fēng)險，至少在理論上是如此。因此，如果已經(jīng)檢查雙親的核型都正常，沒有什么理由勸告他們不再生育，或過份加重已有疑慮。然而，確實已報道過一些家族有二個以上的典型三體征患者。有的已證實雙親（通常是母親）之一是嵌合體，盡管三體細(xì)胞所占的比例不高；有的則發(fā)現(xiàn)其他染色體的易位。不過，多數(shù)家庭卻找不到合理的解釋。為此，曾提出了一些假設(shè)。如生殖細(xì)胞為嵌合型、家族性的不分離傾向等，但所有這些假設(shè)都有待證實。因此，要估計典型的21三體的復(fù)發(fā)風(fēng)險相當(dāng)困難，而各作者提出的風(fēng)險率也不盡相同。一些作者假定，如母親在30歲以前已分娩一人三體患兒，復(fù)發(fā)的風(fēng)險為1－2％，而30歲以后與同齡者比較，風(fēng)險率不再增高，總之，對于已生產(chǎn)一個典型的三體患兒的雙親，咨詢醫(yī)師能做到的是應(yīng)盡可能通過染色體檢查排除他們是嵌合體。
大約1／2的病例是新發(fā)生的，另外1／2則是由于雙親之一有平衡易位引起的。前者復(fù)發(fā)的可能性很小，而平衡易位導(dǎo)致的再發(fā)風(fēng)險則可以根據(jù)實經(jīng)驗估計。Dq21易位攜帶者若是母親，分娩易位型患兒的風(fēng)險為10－15％（有些作者認(rèn)為是16％），如為父親，則風(fēng)險為5％或更小些。21q22q易位的情況與之大體相同，但易位染色體由父方傳遞的百分比較D／G易位為多，有一些資料表明風(fēng)險率在10％以下。21q21q平衡易位攜帶者的后代100％均是三體征患兒。攜帶者不宜生育。
21三體綜合征沒有相應(yīng)的治療方法。在循環(huán)期并發(fā)癥無法進行外科治療的幾十年前患者平均壽命只有20歲左右，現(xiàn)在如果對其并發(fā)的畸形進行治療能保持患者的身體健康狀態(tài)，而且平均壽命已經(jīng)增加到50歲左右。甚至有的患者還通過努力完成了四年制大學(xué)學(xué)業(yè)。另外，早期的養(yǎng)育護理有助于患者的發(fā)育。 唐納氏綜合癥沒有根治的方法。康復(fù)的目標(biāo)是通過代償和替代的方式，解決日常生活自理方面的一些問題。
1．預(yù)防患兒出生對可能分娩21一三體綜合征的高危孕婦，通過采集絨毛或羊水，應(yīng)用細(xì)胞遺傳學(xué)方法，進行細(xì)胞培養(yǎng)，染色體顯帶核型分析確定診斷。隨著細(xì)胞分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，引物原位DNA合成（PRINS）技術(shù)已開始在產(chǎn)前診斷中研究和應(yīng)用。通過產(chǎn)前診斷，可預(yù)防患兒出生。
2．藥物治療目前尚無特殊、確切的藥物治療方法。可選用某些促進腦細(xì)胞代謝和營養(yǎng)的藥物，諸如腦活素、谷氨酸、γ一氨酪酸、胞二磷膽堿等，但不能根本上解決疾病的治療。
3．護理和訓(xùn)練目前，對21一三體綜合征雖還不能有效治療，但經(jīng)細(xì)心照料和適當(dāng)訓(xùn)練，有可能使病人得到進步和提高。
4．對癥治療患兒由于存在先天異常，同時容易繼發(fā)和并發(fā)各種感染或疾病，應(yīng)根據(jù)每一患兒的情況、進行適當(dāng)治療。
唐納氏綜合癥產(chǎn)前診斷技術(shù)于70年代末80年代初問世，通過羊膜腔穿刺等技術(shù)診斷胎兒是否患21三體綜合征。由于技術(shù)本身具有一定的難度和風(fēng)險，而孕婦面廣量大，同時21三體綜合征也是具有一定的發(fā)病率等各個方面的原因，因此此方法具有一定的局限性。目前的主要對象是生育過患兒、35歲以上高危孕齡的孕婦，或曾有特殊致畸物接觸史的孕婦等對象。目前不少國內(nèi)外研究學(xué)者通過廣泛深入的研究，提出用孕母血清標(biāo)記物篩查21三體綜合征。確定的指標(biāo)有4個：即妊娠早、中期孕婦血清甲胎蛋白(入FP)、人絨毛膜促性腺激素(HCG)、游離雌三醇(UE3：)、妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPP-A)。
如果達到表中指標(biāo)，即可篩查21三體綜合征。不少資料證實，利用3個指標(biāo)(AFP、HCG、UE3)結(jié)合孕婦年齡和遺傳風(fēng)險評估，在孕早、中期約有60％一70％21三體綜合征胎兒被檢出。較多研究認(rèn)為，用上述3個指標(biāo)和2個指標(biāo)(AFP和HCG)篩選出患病胎兒的比例無顯著差異。值得一提的是PAPP-A的診斷價值日漸重視，可作為一項重要指標(biāo)用于早期篩查。目前常用AFP和HCG兩聯(lián)法，對妊娠15周一18周孕婦進行產(chǎn)前篩查。大約有12％一15％的孕婦、經(jīng)篩查后會被歸為懷21三體綜合征高危人群。要做進一步的羊水檢查以便確診。許多發(fā)達國家如美國、英國、法國及荷蘭等：都已正式推廣母血生化法來產(chǎn)前篩查21三體綜合征，這種篩查配合產(chǎn)前診斷、可以防止大約65%的21三體綜合征患兒出生20。
同時也有研究表明聯(lián)合母親年齡、妊娠前三個月胎兒頸半透明度(nt)、母親血清中的游離β人絨毛膜促性腺激素(β-hcg)和在妊娠前三個月進行的妊娠相關(guān)血漿蛋白-a(papp-a)檢查是非侵入性檢查中篩查21三體的最有效方式21。中國香港研究人員也指出用羊水細(xì)胞進行聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（amnio-PCR）代替細(xì)胞遺傳學(xué)的方法對孕婦進行產(chǎn)前篩查，對早期發(fā)現(xiàn)21三體綜合征可以獲得很好的檢查結(jié)果22。
來自Drexel大學(xué)醫(yī)學(xué)院的RonaldWapner等人在妊娠期前三個月中就對8216名孕婦進行了血液化驗和超聲檢查。經(jīng)過研究后，他們提出“妊娠前三個月對孕婦進行檢查，可以為患者提供更好的隱私，更好的檢測結(jié)果，也能夠使孕婦做出更安全的選擇”并且可以檢出至少79％的唐氏綜合征患兒23。YangYH等也提出用CD45和CD71分選母親外周血可以得到胎兒細(xì)胞，通過GPA-immunostainingFish技術(shù)（用針對21號染色體的探針）檢測胚胎的nRBCs（nRBCs幾乎不存在在母外周血中）也可以檢測出21三體綜合癥，是一個非侵襲性的、快速和比較精確的方法24。
孕婦年齡與唐氏綜合征的發(fā)生密切相關(guān)。孕婦年齡與胎兒唐氏綜合征發(fā)病風(fēng)險為：
年齡風(fēng)險
20歲1/1400
25歲1/1100
30歲1/1000
35歲1/380
38歲1/175
40歲1/110
42歲1/65
45歲1/30 產(chǎn)前診斷適應(yīng)范圍
1．35歲以上的孕婦，婦女年齡在35歲以上，卵子容易老化或染色體發(fā)生畸變，所以胎兒患先天性畸形或先天愚型的可能性比35歲以下的婦女高好幾倍，甚至幾十倍。另外，男性年齡超過55歲，由于精子的老化或染色體畸變，胎兒也可能發(fā)生先天畸形或先天愚型。
2．已生過先天性癡呆兒的孕婦，先天性癡呆一般是染色體異常所致，如果第一個孩子染色體異常，生第2個孩子有10%的可能性仍是染色體異常。
3．有習(xí)慣性流產(chǎn)史、早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)的孕婦，其胎兒均可能有染色體異常。這是由于夫妻一方或雙方細(xì)胞核染色體異常，遺傳給胎兒，而染色體畸變的胎兒有90%會發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎。
4．已生過代謝病兒的孕婦如苯丙酮尿癥、白化病等患兒的孕婦，如再次懷孕，生同樣病兒的幾率約為25%。
5．家庭中有伴性遺傳病史的孕婦
6．妊娠前3個月用過致畸藥物的產(chǎn)婦
妊娠早期，如果孕婦長時間、大劑量服用可的松、已烯雌酚等激素類藥或其他藥物，如苯海拉明、撲爾敏等，大約有20%的胎兒可發(fā)生畸形，做產(chǎn)前診斷是優(yōu)生的一個必要措施。
7．妊娠前3個月內(nèi)有病毒感染史的孕婦
如風(fēng)疹、流感、帶狀皰疹等病毒感染時，可傳染給胎兒，使胎兒發(fā)生先天性心臟病、耳聾、白內(nèi)障、肝脾腫大、唇裂等。有關(guān)研究資料表明，癡呆兒中，有20%是妊娠期間發(fā)生了病毒感染所致。因此，有這種情況的孕婦，也應(yīng)做產(chǎn)前診斷。
8．任何關(guān)注胎兒健康的孕婦
唐氏綜合征是高發(fā)性（發(fā)病率約為1/800），偶發(fā)性（任何孕婦均有可能生出唐氏綜合征嬰兒）疾病，無法事先預(yù)防。有條件的關(guān)注胎兒健康的孕婦應(yīng)在懷孕早中期進行唐氏綜合征篩查。
唐納氏綜合癥，是胎兒先天缺陷中最常見的原因之一，其主要特征為嚴(yán)重的先天性智力障礙、特殊的面容、并常伴有各種先天性畸形，其出生率約占活產(chǎn)新生兒的1／700－1／800，據(jù)估計中國目前大約有60萬以上的唐氏綜合征患兒，按目前的出生率中國平均每20分鐘就有一例唐氏綜合征患兒出生，中國每年出生的唐氏綜合征患兒將達2萬7千例左右。十年就累積26萬病人，造成高達650億的社會呈逐年上升趨勢，為此，盡可能的大面積的減少這類患兒的出生，使中國優(yōu)生優(yōu)育的國策得到落實，已到了刻不容緩的地步，為了提高中國人口素質(zhì)，為了千千萬萬家庭的幸福，為了每一對夫婦都有一個健康美麗、聰明可愛的小寶寶，在中國廣大遺傳專家和婦產(chǎn)科專家的強烈呼吁下，國家計生委和衛(wèi)生部于2000年正式啟動了“出生缺陷干預(yù)工程”此外，由于唐氏綜合征缺乏有效的治療手段，患兒的出生給家庭和社會帶來了眾多的不良影響。據(jù)美國的報道（Conley,1985)，1985年美國社會撫養(yǎng)一個病人所需的費用約為14萬美元，到90年代已達到20萬美元左右，中國每出生一例唐氏綜合征患兒將給社會造成25萬元左右的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，每年政府將支付675000萬左右的經(jīng)費用于患兒的醫(yī)療、生活和社會救濟，同時對患兒的家庭造成長期沉重的精神負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟壓力，對中國和上海地區(qū)的人口素質(zhì)、國民經(jīng)濟發(fā)展、以及社會穩(wěn)定和發(fā)展都會產(chǎn)生重大的影響。由此可見，唐氏綜合征已成為影響中國國民經(jīng)濟發(fā)展和出生人口素質(zhì)的重要因素之一。如何在產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征胎兒，防止和降低唐氏綜合征胎兒的出生，是當(dāng)前圍產(chǎn)優(yōu)生和產(chǎn)前診斷的重要任務(wù)。
目前盡管國內(nèi)對35歲以上的孕婦，以及其它的一些高危孕婦常規(guī)要求進行羊水細(xì)胞染色體檢查，對于產(chǎn)前檢出唐氏綜合征胎兒，防止這類胎兒的出生起到了一定作用。但由于羊膜腔穿刺有一定的創(chuàng)傷性，可引起流產(chǎn)，同時需要一定的技術(shù)設(shè)備條件、花費時間較長、費用較大，不可能在所有的孕婦中廣泛開展。其次，即使一些具有羊膜腔穿刺適應(yīng)癥的高危孕婦，由于對羊膜腔穿刺可能會造成流產(chǎn)的恐懼心理，拒絕接受羊水染色體檢查，因此，近20年來唐氏綜合征的出生數(shù)仍然居高不下。
多年來，受傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育的影響，中國一直把＞35歲的孕婦作為高危人群，直接進行羊水、臍血穿刺或絨毛膜取樣進行唐氏綜合征產(chǎn)前診斷，但是這種使用了幾十年的方法為創(chuàng)傷性檢查，不僅給孕婦造成痛苦，而且容易導(dǎo)致流產(chǎn)，更主要的是經(jīng)過發(fā)達國家近5－6年大面積篩查結(jié)果表明，傳統(tǒng)意義上＞35歲的高危人群并不存在，80％的唐氏綜合征發(fā)生在＜35歲的孕婦當(dāng)中，而且隨著城市環(huán)境污染的加重，如受病毒感染、化學(xué)藥物、放射性輻射、口服避孕藥、老化現(xiàn)象等均會造成唐氏綜合癥的可能，中國目前唐氏綜合征孕婦的年齡下降，患兒例數(shù)上升也證明了該疾病與其它單基因遺傳病的不同之處，即是偶發(fā)的、任何人群都有可能。為此，普通孕婦開展大面積產(chǎn)前篩查已成為我國遺傳學(xué)家共同努力的目標(biāo)。另外，由于羊水染色體檢查受到多種因素的限制，以往僅對35歲以上及有其它高危因素的孕婦按常規(guī)要求作羊水染色體檢查，而這部分的孕婦僅占整個孕婦人群的5％左右，即使全部做產(chǎn)前羊水染色體檢查，僅能防止20％的唐氏綜合征胎兒的出生，另有80％的唐氏綜合征胎兒發(fā)生于不屬高危但占孕婦人群95％的普通妊娠婦女中。因此，如何做到產(chǎn)前診斷普通孕婦中的唐氏綜合征胎兒，為了防止和降低唐氏綜合征胎兒出生率的關(guān)鍵所在。
目前西方國家普遍開展了唐氏綜合征產(chǎn)前母血篩查。據(jù)英國的報道，實行唐氏產(chǎn)前篩查計劃以來，唐氏綜合征患兒的出生數(shù)下降了將近50％。如何做好唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查和診斷，有效防止和降低該類胎兒的出生，對于提高中華民族出生人口素質(zhì)，促進國民經(jīng)濟的發(fā)展和社會穩(wěn)定都是十分必要的。
超聲檢查在唐氏綜合征篩查中占有重要地位。其主要作用有：(1)各種血清篩查是以孕齡為基礎(chǔ)，AFP、uE3、hCG和抑制素-A均隨孕齡的增加而變化，故必須用超聲來確認(rèn)孕齡。(2)由于唐氏綜合征胎兒往往伴有宮內(nèi)生長遲緩和畸形，超聲檢查可直接發(fā)現(xiàn)這些異常。(3)唐氏綜合征還有一些特殊的表現(xiàn)，如張力減退，粗短頸和近端肢體骨短小。研究認(rèn)為某些異常可早在孕8～14周時發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)分述如下。
1、頸部半透明厚度(nuchaltranslucency,NT)：在中孕及晚孕期，胎兒頸部水囊狀淋巴管瘤(nuchalcystichygromas)或頸部水腫與染色體異常有密切關(guān)系。Cullen等報道了145例頸部水腫胎兒中有52例(36%)有染色體異常，其中三體綜合征占43例。而44例水囊狀淋巴管瘤中33例(75%)有染色體異常。因而，有必要在孕早期檢測有否頸部水腫作為染色體異常的標(biāo)記。以5MHz探頭于腹部作探測，先找到胎頭的矢狀切面，測胎兒頭臀長度以及頸椎部位皮膚與頸椎軟組織間的最大透亮厚度，此為NT。探測時切勿將羊膜誤作為胎兒皮膚。
Nicolaides等對孕10～14周的孕婦進行了827次胎兒NT測定，其中51例胎兒NT厚度為3～8mm，其中18例(35%)為染色體異常，均為三體征，都發(fā)生在35歲以上；而776例胎兒NT厚度為0～2mm者，有10例(1%)為染色體異常，其中4例為三體，6例為47，XXY、47，XXX及嵌合型者。
至中孕期時，胎兒NT可發(fā)展為兩方面：(1)水囊狀淋巴管瘤，往往為Turner綜合征的體征，是由于頸部淋巴管囊過度膨脹所致。(2)水腫胎兒的早期癥狀。水腫胎兒發(fā)病原因是多方面的，三體占了多數(shù)，其余為胎兒心血管、肺部畸形、骨骼發(fā)育不全、宮內(nèi)感染或其它代謝及血液、器官功能紊亂等。
目前，在臨床上不再用頸部水腫或水囊狀淋巴管瘤這些名稱，而用NT(頸部透明度)來表示觀察結(jié)果。在染色體正常組中，大部分增厚的NT在孕20周時會自然消失。
孕10～14周時，>80%的三體胎兒的頸部半透明厚度增加。Zimmermann等對孕婦年齡25～44歲，孕10～13周的1151例進行超聲篩查，在23例染色體異常胎兒中有9例NT>3mm。Jauniaux等發(fā)現(xiàn)，66.7%的病例NT超過95百分位數(shù)。Martinez等對553例孕10～13周孕婦篩查，以NT≥3mm作為分界線，534例正常胎兒中有19例NT≥3mm，19例染色體異常胎兒中11例NT>3mm，檢出率為57.8%，特異性為96.4%。以3mm為分界線，21、18、13三體的檢出率高達80%，假陽性4%～5%。
2、胎兒頭臀長度(CRL)：唐氏綜合征的宮內(nèi)生長遲緩可有兩種不同的表型，取決于多余的染色體從雙親的來源。如來源于父方，則生長良好，胎頭大小比例正常。而來源于母方，就會出現(xiàn)嚴(yán)重不對稱的生長遲緩。Jauniaux等報道，孕早期62.5%(10/16)的唐氏綜合征胎兒的CRL低于第5百分位數(shù)。提示，CRL可作為唐氏綜合征孕早期篩查項目之一。
3、臍動脈搏動指數(shù)(umbilicalarterypulsatilityindex,UAPI)：Martinez等還發(fā)現(xiàn)，在534例染色體正常的胎兒孕10～13周時有26例UAPI超過第95百分位數(shù)；19例染色體異常胎兒中有11例UAPI超過第95百分位數(shù)；檢出率為57.8%，特異性為95.1%。臍動脈血流檢測間接地提供了一個可靠的胎兒胎盤循環(huán)灌注狀況方法。這個研究提示，UAPI可作為早期唐氏綜合征篩查的一個指標(biāo)。染色體異常時UAPI升高的原因還不清楚。可能與胎盤形成不足和滋養(yǎng)葉表面剝離有關(guān)。染色體異常的胎兒常常有早期功能改變和形態(tài)發(fā)育異常，主要出現(xiàn)在高流產(chǎn)率及早期宮內(nèi)生長遲緩的胎兒。
4、胎心率：Jauniaux等還發(fā)現(xiàn)，在13例21三體染色體異常胎兒中有4例早期(孕10～14周)胎心率低于第5百分位數(shù)(30.8%)。而Jauniaux等在1996年的報道中發(fā)現(xiàn)21三體胎兒的平均心率明顯高于正常胎兒。胎心率增加的原因可能與心臟發(fā)育延遲及心臟畸形有關(guān)。心動過緩可能與胎兒發(fā)育不良及胎兒死亡的先兆有關(guān)。
70年代后期，英國學(xué)者在應(yīng)用AFP產(chǎn)前篩查NTD的過程中發(fā)現(xiàn)懷有唐氏綜合征胎兒孕婦的血清中AFP濃度下降，到80年代后期Wald等報道唐氏綜合征孕婦血清中uE3濃度降低、hCG濃度增高。AFP、uE3和hCG能夠分別預(yù)測胎兒唐氏綜合征的危險概率，結(jié)合這三項指標(biāo)可以提高預(yù)測胎兒唐氏綜合征的準(zhǔn)確性，1999年Haddow等報道了結(jié)合母親年齡，應(yīng)用AFP、uE3和hCG三項指標(biāo)產(chǎn)前篩查唐氏綜合征的有效性，采用三項指標(biāo)進行產(chǎn)前篩查唐氏綜合征在英美等國得到了廣泛應(yīng)用。此后，人們發(fā)現(xiàn)應(yīng)用游離的βhCG（freeβhCG)取代完整的hCG(intacthCG)篩查的結(jié)果更好，一些實驗室取消了E3的測定，而應(yīng)用二項檢測指標(biāo)即AFP和βhCG進行產(chǎn)前唐氏綜合征篩查。目前，美國的一些實驗室傾向于應(yīng)用三項篩查指標(biāo)，，而英國則應(yīng)用二項篩查指標(biāo)為主，兩者的篩查準(zhǔn)確率均在60－70％之間，差異不大。因此，從篩查的經(jīng)濟角度看，采用二項篩查指標(biāo)即AFP和βhCG進行篩查即可，增加一項指標(biāo)篩查費用顯然要增加，然而篩查的準(zhǔn)確性并無明顯提高。
盡管80年代后期，唐代綜合征的產(chǎn)前篩查在歐美國家得到了廣泛應(yīng)用，但至今尚無統(tǒng)一的篩查策略。以英國為例，1994年大約有50％的妊娠婦女進行了唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查，一些地區(qū)對所有的孕婦進行篩查；一些地區(qū)僅限于某一年齡階段的孕婦作篩查；另一些地區(qū)則對要求作篩查的孕婦進行篩查。就70年代后期，英國學(xué)者在應(yīng)用AFP產(chǎn)前篩查NTD的過程中發(fā)現(xiàn)懷有唐氏綜合征胎兒孕婦的血清中AFP濃度下降，到80年代后期Wald等報道唐氏綜合征孕婦血清中uE3濃度降低、hCG濃度增高。AFP、uE3和hCG能夠分別預(yù)測胎兒唐氏綜合征的危險概率，結(jié)合這三項指標(biāo)可以提高預(yù)測胎兒唐氏綜合征的準(zhǔn)確性，1999年Haddow等報道了結(jié)合母親年齡，應(yīng)用AFP、uE3和hCG三項指標(biāo)產(chǎn)前篩查唐氏綜合征的有效性，采用三項指標(biāo)進行產(chǎn)前篩查唐氏綜合征在英美等國得到了廣泛應(yīng)用。此后，人們發(fā)現(xiàn)應(yīng)用游離的βhCG（freeβhCG)取代完整的hCG(intacthCG)篩查的結(jié)果更好，一些實驗室取消了E3的測定，而應(yīng)用二項檢測指標(biāo)即AFP和βhCG進行產(chǎn)前唐氏綜合征篩查。目前，美國的一些實驗室傾向于應(yīng)用三項篩查指標(biāo)，，而英國則應(yīng)用二項篩查指標(biāo)為主，兩者的篩查準(zhǔn)確率均在60－70％之間，差異不大。因此，從篩查的經(jīng)濟角度看，我們認(rèn)為采用二項篩查指標(biāo)即AFP和βhCG進行篩查即可，增加一項指標(biāo)篩查費用顯然要增加，然而篩查的準(zhǔn)確性并無明顯提高。
就中國尤其西北地區(qū)實際情況而言，出生人口仍較西方國家為高，唐氏綜合征的發(fā)生率亦居高不下，同時由于西北地區(qū)經(jīng)濟較落后，地區(qū)面積大，生活環(huán)境惡化，優(yōu)生優(yōu)育知識貧乏，使人們對羊膜腔穿刺和絨毛染色體檢查存在一定的恐懼心理而使用孕婦年齡分為高危和正常人群。美國380萬孕婦統(tǒng)計資料示以35歲作區(qū)別點DS檢出率只有31％，有69％DS兒是在孕婦年齡小于35歲的人群中。因此，單用年齡這一個指標(biāo)不是一個好的篩查指標(biāo)。我們認(rèn)為應(yīng)對所有年齡階段的妊娠婦女進行產(chǎn)前篩查，經(jīng)篩查確定高危人群后，對這部分高危孕婦應(yīng)勸其作羊水染色體檢查進一步確診是否懷有唐氏綜合征胎兒，確診者及時終止妊娠，以期降低上海地區(qū)唐氏綜合征的出生率。
1984年發(fā)現(xiàn)DS組母血清AFP（MSAFP）低，AFP低是一個獨立的因素。并不受母年齡的影響，單獨用MSAFP0.5MOM為標(biāo)準(zhǔn)，檢出率（DR）＝20％，假陽性率＝5％，提示年齡雖不是高危而AFP低了，DS兒的風(fēng)險率升高了；年齡雖是高危而AFP高時，DS兒的風(fēng)險率降低了。95－100％的無腦畸形和70－90％的脊柱裂都能檢出，是有效的NTD產(chǎn)前篩查法。母血AFP測定數(shù)值在妊娠15－22周時，更可信任，此指標(biāo)原是用以檢出胎兒神經(jīng)管畸形的，妊期太早，用以篩查NTD無效，在妊娠9－11周時，用以作DS篩查可能有意義。
HCG是胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的，其β亞基是具有特殊性的氨基酸順序，有不同于其他激素的免疫學(xué)特性，檢測可以避免交叉反應(yīng)，更能反應(yīng)胎盤功能及胎兒狀況，F(xiàn)REEHCGβ在妊早期濃度升高很快，妊8周達最高峰，后逐漸下降，至18周維持在一定水平，唐氏綜合癥胎兒母血FREEHCGβ呈現(xiàn)上升趨勢。
懷孕時，母血清FREEHCGβ水平是總HCG水平的1％，HCG新陳代謝的清除和失活首先在細(xì)胞內(nèi)進行，HCGβ亞基的44－45位置肽連接處被斷開，形成鋸齒狀FREEHCGβ基因，被認(rèn)為是妊娠期間控制HCG生物活性的最重要物質(zhì)。
懷有DS兒的孕婦其血清FREEHCG水平呈強直性升高，平均MOM值為2.3-2.4MOM。十幾年來，國際上已相繼找到了多個Downs血液標(biāo)記物，其中包括甲胎蛋白（AFP）、人絨毛膜促性腺激素（hCG)、妊娠特異性糖蛋白1（SP1）、游離雌三醇（μE3）、尿抗中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（UR－NAP）、妊娠相關(guān)性蛋白A（PAPP－A）、抑制素A（lnhibin-A)、癌胚抗原125（CA－125）等。各國學(xué)者經(jīng)過廣泛的研究，從檢測效果與節(jié)約醫(yī)療經(jīng)費方面綜合考慮、普遍推崇二聯(lián)或三聯(lián)法。二聯(lián)法最常用的標(biāo)記物為AFP＋hCG、三聯(lián)法最常用的標(biāo)記物為AFP＋hCG＋μE3或AFP＋hCG+PAPP-A。但μE3的Downs診斷價值已被否定，而PAPP－A要適合于孕早期（8－10周），與前兩項的檢測期不同步。由于我國孕婦孕期保健時間一般開始于懷孕三個月左右，從經(jīng)濟、有效等方面綜合考慮，中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會副會長高錦升指出，最適合我國國情的篩查策略是，對所有孕中期血清進行AFP＋hCG二聯(lián)檢測法，對陽性孕婦進行染色體確診。
為配合實施國家計生委推出的“出生缺陷干預(yù)工程”，響應(yīng)“中國寶寶健康宣言”，引進美國QikTechDiagnosticsLaboratorics產(chǎn)品，開展大面積的唐氏綜合癥篩查工作。
隨著克隆技術(shù)在診斷上扮演著越來越重要的角色，常用的方法有免疫酶聯(lián)法、免疫熒光法、金標(biāo)法等。在國外進行臨床驗證和篩查初期，由于受傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)觀念的影響，早期也把孕婦年齡等因素作為一個高危人群考慮而加以重點對待，用免疫熒光法或免疫酶聯(lián)法判讀AFP和hCG濃度，把數(shù)據(jù)列入電腦，然后同時輸入孕婦的年齡等數(shù)據(jù)，最后判讀結(jié)果、得出一個唐氏綜合征風(fēng)險預(yù)測概率，但經(jīng)過3－4年的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)采用這種方法而得出的結(jié)果，其敏感性（檢出率）僅為65％，而假陽性達15％，還不如金標(biāo)法的敏感性（檢出率）75％，假陽性為50％。為此，美國遺傳家通過大量對比研究證實：
（1）唐氏綜合征為偶發(fā)性疾病，傳統(tǒng)觀念上的高危人群并不存在，重點輸入這些數(shù)據(jù)只會影響結(jié)果判讀。
（2）免疫熒光法或免疫酶聯(lián)法具有定量的優(yōu)點，但操作步驟復(fù)雜，質(zhì)量控制相對困難，大面積篩查情況下出現(xiàn)的誤差概率增加，而金標(biāo)法由于無上述因素的影響，同時質(zhì)控容易，使其檢出率和敏感性高于常規(guī)免疫熒光法和免疫酶聯(lián)法，從1997年開始美國等發(fā)達國家在篩查唐氏綜合征時，均推廣使用金標(biāo)法。
20世紀(jì)90年代未，著名的QikTechDiagnosticsLaboratorics研制出一步快速半定量的金標(biāo)DS篩查專用試劑，并進行生產(chǎn)。產(chǎn)品在經(jīng)過大量臨床使用后，已在世界一些國家（包括中國）申請了專利，其篩查敏感性已達到了80％，假陽性僅為4％，是迄今為止，篩查DS綜合癥產(chǎn)品里最可靠的試劑。
