房顫患者通常伴有血栓栓塞風險，因此抗凝治療必不可少。然而，抗凝獲益的同時往往帶來出血風險，尤其對伴腎功能不全的患者，其出血風險本身就高于一般人群。因此，抗凝治療在保證獲益的同時，還需考慮安全性。近年來，直接口服抗凝藥（DOAC）利伐沙班被證實具有良好的安全性，甚至在伴腎功能不全的房顫患者中，利伐沙班不僅可降低出血風險，還兼具保護腎臟的作用。
一. 大數據：利伐沙班在保證療效的同時，降低致死性出血風險
ROCKET-AF研究[1]是一項隨機、雙盲試驗，旨在評價利伐沙班在非瓣膜性房顫患者中的療效和安全性。將14264例患者隨機分入利伐沙班組[20 mg od，若肌酐清除率（CrCl）在30~49 ml/min，則給予15 mg/d]，或華法林組（INR 2.0~3.0）。主要療效終點為所有卒中（缺血性和出血性）、體循環栓塞的復合事件；主要安全性終點為大出血和臨床相關非大出血的復合事件。對2950例中度腎功能不全（CrCl 30~49 ml/min）患者的分析顯示，利伐沙班組與華法林組的主要療效終點相似（2.32 vs. 2.77/100患者年，HR=0.84，95%CI 0.57~1.23），主要安全性終點相當（17.82 vs. 18.28/100患者年，P=0.76），但利伐沙班顯著降低致死性出血事件61%（P=0.047）。
對具有CrCl數據的12612例患者分析發現[2]，利伐沙班組的CrCl較華法林組下降更少（-3.5 vs. -4.3 ml/min，P<0.0001）。進一步評價3320例腎功能惡化（研究期間CrCl降低>20%）患者的預后發現，與華法林相比，利伐沙班顯著降低卒中或體循環栓塞風險50%（1.54 vs. 3.25/100患者年，HR=0.50，95%CI 0.27~0.93），并保證安全性（HR 1.06，95%CI 0.80~1.39）。
另一項回顧性研究[3]納入美國MarketScan數據庫中2012~2017年使用利伐沙班（1896例，38.7%接受劑量<20 mg od）或華法林（4848例）治療的伴4~5期慢性腎臟疾?。–KD）或接受血液透析的非瓣膜性房顫患者，評估利伐沙班對比華法林的療效和安全性。主要療效終點為卒中或體循環栓塞的復合事件（包括缺血性卒中、出血性卒中或體循環栓塞）；主要安全性終點為大出血。結果顯示，與華法林相比，在降低卒中/體循環栓塞和缺血性卒中風險方面，利伐沙班療效相當，同時顯著降低大出血風險32%（95%CI 0.47~0.99）。研究結果提示，在伴4~5期CKD或接受血液透析的非瓣膜性房顫患者中，與華法林相比，接受利伐沙班治療的患者大出血風險更低。
圖1. 比較利伐沙班組與華法林組的事件發生率
二. 新探索：利伐沙班可延緩腎功能惡化、保護腎臟
除了出血風險，在口服抗凝治療的房顫患者中，腎功能下降也很常見，約1/4的患者估計腎小球濾過率（eGFR）至少下降30%，1/7的患者在兩年內出現急性腎損傷（AKI）。而腎功能惡化會進一步增加卒中和出血風險，因此，維持足夠的腎功能對口服抗凝治療的房顫患者尤為重要。
2017年，美國大型管理數據庫回顧性分析[4]納入9769例口服抗凝藥物治療的非瓣膜性房顫患者，根據所服用藥物分為阿哌沙班組（1883例）、達比加群組（1216例）、利伐沙班組（2485例）和華法林組（4185例），比較四種口服抗凝藥物對四種腎臟結局（eGFR降低≥30%，血清肌酐水平加倍，AKI和腎功能衰竭）的影響。結果顯示，與華法林相比，2年內DOAC顯著降低3項不良腎臟事件（eGFR降低≥30%，血清肌酐水平加倍，AKI）。其中，阿哌沙班未顯著降低任何事件，達比加群顯著降低2項，利伐沙班顯著降低3項。研究結果提示DOAC，尤其是利伐沙班，能降低房顫患者的腎臟不良事件風險。
圖2. 與華法林相比，DOAC降低腎臟不良事件風險
最新發布的RELOADED[5]是一項觀察性研究，旨在評價不同DOAC與維生素K拮抗劑（VKA）在結局方面的差異，結果進一步證實DOAC的有效性和安全性。研究中共有22339例患者接受利伐沙班治療，其中5121例患者合并腎臟疾??；另有23552例患者接受VKA治療，其中7289例患者合并腎臟疾病。平均隨訪1.1年。結果顯示，與VKA相比，利伐沙班組腎功能損害人群的致死性出血風險降低37%（95%CI 0.42~0.95），晚期腎病/透析風險降低73%（95%CI 0.16~0.43），AKI風險降低19%（95%CI 0.66~1.00）。在其他DOAC分析中沒有觀察到AKI獲益。
圖3. 與VKA相比，利伐沙班降低腎臟事件發生率
三. 析機制：利伐沙班安全性更好的可能機制
利伐沙班較VKA出血風險更低，可能是由于治療水平下的利伐沙班仍能保持正常的凝血酶生成，VKA則抑制凝血酶生成[6]。
另外，利伐沙班較VKA對腎臟功能的終點更優，可能是由于兩者藥理作用機制的不同[4]。VKA抑制維生素K依賴蛋白基質-羧酸的活性，從而可能導致腎血管鈣化及進展性腎病。與之相反，利伐沙班能夠抑制與血管炎癥相關的Xa因子和凝血酶，從而具有潛在腎臟保護作用。
圖4. 利伐沙班較華法林腎臟終點更優的可能機制
四. 展望
自2011年利伐沙班上市，到2016年FDA基于藥效和藥代動力學研究修訂了其在CKD患者中劑量（30<CrCl<50 ml/min時劑量15 mg/d）[7]，再到近期越來越多的真實世界研究證實利伐沙班在伴不同程度CKD的房顫患者中的良好安全性，國內外指南逐漸認可利伐沙班在腎功能不全患者中的地位，提示利伐沙班無疑是一種更加安全的選擇。未來還需開展更多的隨機對照研究以確定利伐沙班在CKD患者中的獲益與風險。
表1. 國內外關于利伐沙班在伴CKD的房顫患者中的推薦
參考文獻
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10. 黃從新, 張澍, 黃德嘉. 心房顫動:目前的認識和治療的建議-2018. 中國心臟起搏與心電生理雜志, 2018,32(4):315-368.
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編輯 王雪萍┆美編 高紅果┆制版 劉明玉
