本文刊于：中國介入心臟病學雜志，2022,30（1）.
中國醫師協會心血管分會結構性心臟病學組 亞太結構性心臟病青年俱樂部（大陸）編寫組
通信作者：
周達新
Email：zhou.daxin@zs-hospital.sh.cn
吳永健
Email：yongjianwu_nccd@163.com
結構性心臟病是近十幾年來提出來的介入心臟病學的一個亞專科。一般指心電疾病和冠狀動脈疾病以外任何與心臟和臨近心臟的大血管結構有關的疾病，其特點是可通過（介入治療）矯正或改變心臟和大血管結構來治療所患疾病。本文對2021年結構性心臟病主要進展進行匯總：多個經導管主動脈瓣置換（TAVR）方面重要抗栓治療研究相繼發布，歐洲頒布瓣膜管理指南，并明確了TAVR術后抗栓的簡單化處理原則；國際上經導管緣對緣修復（TEER）器械新一代產品臨床研究結果優異，國內多個產品也進入探索性臨床研究，而經股靜脈的二尖瓣置換產品早期可行性研究結果令人鼓舞；國內外經導管三尖瓣置換產品表現優秀，新型的經導管三尖瓣修復技術也在積極探索中；經導管左心耳封堵技術目前已日趨成熟，相關器械仍不在不斷完善改進中，數個大型的高質量臨床研究發布，再次驗證了左心耳封堵的安全性及有效性；其他介入結構性心臟病介入治療技術如先心介入、瓣周漏封堵、心房分流術也蓬勃發展。2021年度，我國TAVR手術量（包括經股和經心尖，不包括臨床研究）超過6500例，TEER手術量約為350例，左心耳封堵量約為14000例，先心介入量約75000例。結構性心臟病介入治療遠未達平臺期，諸多技術方向仍有很大提升空間，預計下一年度，國內外結構性心臟病尤其在二、三尖瓣介入治療、心房分流術方面會取得更大突破。
結構性心臟病是近十幾年來提出來的介入心臟病學的一個亞?？?。葛均波院士將結構性心臟病定義為心電疾病和冠狀動脈疾病以外任何與心臟和臨近心臟的大血管結構有關的疾病，其特點是可通過（介入治療）矯正或改變心臟和大血管結構來治療所患疾病。結構性心臟病發展迅速，各種新技術層出不窮。自2020年起，中國醫師協會心血管分會結構性心臟病學組在年終會對本年度結構性心臟病發展按主要技術方向做一個年度總結報告。本文為其2021年度報告的精要內容。
2021年8月28日，歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology, ESC）和歐洲心胸外科協會正式公布了新版瓣膜性心臟病患者管理指南。對于無癥狀的重度主動脈瓣狹窄，新指南推薦更早期、更積極干預；既往指南僅推薦外科手術，而2021指南外科手術或經導管主動脈瓣置換（Transcatheter aortic valve replacement, TAVR）均推薦。對低手術風險、老年重度主動脈瓣狹窄患者（≥75歲），也推薦TAVR術。為了便于統一交流和規范命名，一個外科醫生、介入醫生、影像學醫生的國際共識綜合了既往的分型方法，將二葉式主動脈瓣（bicuspid aortic valve， BAV）分為融合型BAV，兩竇型BAV和部分融合型BAV。2021年美國心臟病學會（American college of cardiology, ACC）年會公布的ATLANTIS研究對比阿哌沙班與之前指南推薦的標準治療（有抗凝指征的患者使用華法林抗凝，無抗凝指征的患者使用雙抗血小板治療3至6個月，此后長期使用單藥抗血小板治療）在心血管事件和出血事件方面的獲益與風險。結果顯示阿哌沙班的表現并未優于標準治療組，盡管可以降低瓣膜血栓的風險，但并未帶來明顯的心血管事件獲益。同樣，2021年ESC公布了在合并房顫的TAVR患者術后應用艾多沙班對比華法林的ENVISAGE-TAVI AF研究，結果顯示艾多沙班在凈臨床事件獲益方面不優于華法林，但大出血事件發生率更高?；谀壳把芯拷Y果，2021年歐洲瓣膜性心臟病患者管理指南TAVR術后簡化的抗栓策略：有抗凝指征患者應終生口服華法林抗凝藥物；對無抗凝指征的TAVR患者應終生服用單一抗血小板藥物。
中國2021年TAVR手術量（包括經股和經心尖，不包括臨床研究）超過6500例，近400家中心開展TAVR技術。目前中國大陸共有5個品牌經股動脈途徑的瓣膜獲批上市， 包括Venus A/Venus A Plus瓣膜（ 杭州啟明）、VitaFlow/VitaFlow liberty（ 上海微創）、Taurus One/Taurus Elite瓣膜（蘇州沛嘉）、SAPIEN 3（球擴瓣、美國愛德華）、Evolute R（美敦力），另有1款經心尖的J-Valve（蘇州杰成）瓣膜已商業化應用。2021年，中國正式進入可回收TAVR時代，上述品牌中4款自膨脹可回收瓣膜獲批上市應用。可回收瓣膜系統的使用使手術操作更加簡潔，促進了全國TAVR手術的普及以及推廣。一些新器械也逐漸在本年度進行早期臨床研究使用，北京樂普醫療研發的短支架自膨脹瓣膜SinoCrown，北京佰仁醫療研發的國產球囊擴張式瓣膜Renatus，上海翰凌醫療研發的帶自主錨定結構的球囊擴張式瓣膜HanchorValve等也陸續開始臨床試驗，體現出了在TAVR領域國產瓣膜持續的創新能力和百花齊放的狀態。
經導管緣對緣修復（Transcatheter edge-to-edge repair，TEER）為目前最成熟、指南唯一推薦的二尖瓣反流介入器械。目前國際上最新的TEER器械有兩款，即MitraClip G4以及PASCAL（PASCAL ACE）。心 血管病經導管治療學術大會 (Transcatheter Cardiovascular Therapeutics ,TCT)2021公布了G4最新的研究EXPAND G4，共入選了529例患者。手術的急性成功率為97.4%，器械植入中位時間34分鐘。平均每個病人植入1.46個夾子。30天隨訪時，95.9%患者MR≦2+, 90.2%患者MR≦1+，平均壓差4.4mmHg。該研究顯示，新一代的MirtaClip提供更多的夾子選擇，手術時間更短，手術成功率較以往提高，其效果已經逐漸逼近外科手術效果。Intrepid經股版的瓣膜采用經心尖版同樣設計的瓣膜，經股靜脈-房間隔植入瓣膜，輸送系統目前為35F。TCT 2021公布的是經股版Intrepid早期臨床研究結果。研究篩選了26例患者，最終15例患者完成植入 ，1例患者轉為開胸手術。30天隨訪，患者死亡、中風、再次介入、起搏器植入等安全性終點發生率為零，7例患者發生大出血，主要為血管并發癥。所有患者無瓣周漏，瓣膜功能良好。該研究結果令人鼓舞，然后血管并發癥發生率相對較高（約50%，35F鞘），新一版系統（29F）有望降低此并發癥。
在指南更新方面，2021年歐洲瓣膜指南發布，建議：①對于外科手術高危、超聲解剖標準合適的原發性二尖瓣反流患者行TEER，推薦級別為IIb類；②對于繼發性二尖瓣反流患者手術干預，特別指出術前優化指南指導優化藥物治療的必要性；⑶對于繼發性反流的，適合于外科手術高危且超聲符合標準患者建議TEER，推薦級別IIa；④對于超聲標準不適合TEER、外科手術高危繼發性反流患者，在詳細評估后可嘗試TEER或者其他新興介入治療手段（IIb）。
2021年，MitraClip（商業應用）已在全國35家醫院共植入約190例，其他臨床試驗TEER器械在全國應用約160例，全國總計完成TEER約350例。我國目前進入臨床試驗醫療器械包括：①ValveClamp（捍宇醫療）為我國原創的經心尖緣對緣修復系統，在全國多中心上市前注冊研究已完成； ② DargonFly-M（德晉醫療）為我國首款經股靜脈緣對緣修復系統，上市前注冊臨床研究入組進入了尾聲；③Mithos（紐脈醫療）為經心尖二尖瓣置換系統，初步臨床研究結果已顯示其可行性。④MitraFix（以心醫療）為經心尖二尖瓣置換系統，也完成數例的探索性研究；⑤其他器械目前國內有數款經股靜脈TEER器械進入臨床探索階段：包括申淇醫療淇麟系統、捍宇醫療ValveClasp、應脈醫療NovaClasp系統以及端佑醫療、健世醫療的產品。
三尖瓣介入治療裝置大多數都處于臨床研究階段。目前國際上僅有三款產品已獲歐洲CE認證準上市應用于臨床，未有產品獲得美國FDA或者中國NMPA批準，它們是：①TriClip (Abbott, Chicago, IL, USA)由雅培公司研制，主要是在二尖緣對緣瓣修復裝置MitralClip的基礎上改進而成。②PASCAL（Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA）也是一款緣對緣修復器械，起初用于二尖瓣反流手術，也被證實可以用于三尖瓣治療。③ Cardioband采用經股靜脈方式植入帶鉚釘的成型環(Edwards Lifesciences, Irvine, California, USA,)，最開始用于二尖瓣修復，也被用于三尖瓣修復減少三尖瓣返流。2021年，TRI-REPAIR研究(一項使用Cardioband進行三尖瓣修復的前瞻性多中心試驗)發表了兩年的結果。共有30名中度以上三尖瓣反流且無法耐受手術的患者被納入試驗。手術成功率為100%，2年隨訪死亡率為27% (30例中有8例)。大多數患者術后可見瓣環直徑明顯減少，72%的患者術后2年三尖瓣反流等級為中等或更低。術后6分鐘步行距離增加73米，堪薩斯城心肌病問卷評分提高14分。該研究顯示了該裝置長期耐久性。
經導管三尖瓣置換術（Transcatheter tricuspid valve replacement, TTVR）是三尖瓣介入治療中發展最快的領域之一。目前，國外在TTVR領域處于前沿的有三款產品：NaviGate、Intrepid和Evoque 。NaviGate（NaviGate Cardiac Structures, Inc, Lake Forest, CA）是一種經右心房或經靜脈途徑介入三尖瓣自膨脹生物瓣膜，依靠徑向支撐力及倒刺固定。早期報道具有可行性，但后期報道顯示起搏器發生率以及轉外科手術發生率較高，相對其他后面開發瓣膜顯得有劣勢。Intrepid瓣膜(Medtronic, Dublin, Ireland)最初是為經導管二尖瓣置換而開發的，已發表了3例救治性FIM臨床試驗結果，目前美國正在進行早期的可行性研究。Evoque（Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA）是一款自膨脹式三尖瓣瓣膜，由自膨式鎳鈦合金支架、牛心包瓣葉、編織物裙邊以及瓣葉夾持裝置組成，具有 44 和 48 mm 兩種尺寸型號。其固定方式主要依靠9個倒勾的瓣葉夾持件，操作時經股靜脈途徑使用 28F。TCT 2021上公布Evoque最新臨床研究TRISCEND研究。一共納入了 132 名患者。手術成功率為 96.2%，其中大多數 (94.7%) 通過右股靜脈進入。6 個月時，存活率 (96%) 和無心力衰竭住院率 (94%) 都很高。此外，紐約心功能分級也有顯著改善，89% 的患者在 6 個月時處于 I 級或 II 級；步行6分鐘，增加56m；和堪薩斯城心肌病問卷評分增加了27分（所有 P < 0.001）。該研究顯示Evoque是一款頗具前景瓣膜。2021年8月，歐洲心臟瓣膜病管理指南建議經驗豐富的心臟瓣膜中心的心臟團隊考慮將三尖瓣介入治療可用于有癥狀的、不能手術的、符合解剖條件的、預期有癥狀或預后能夠改善的患者。這是指南首次對三尖瓣反流的介入治療做出推薦。
國內三尖瓣介入治療領域未有上市器械，均在臨床試驗階段。介入三尖瓣成形技術上，繼杭州德晉的經股靜脈夾合器系統Dragonfly完成了首例成功植入，初步顯示技術可行性后，匯禾醫療的K-Clip（Huihe Healthcare Technology Co. Ltd., Shanghai, China）經導管三尖瓣環成形系統復旦大學附屬中山醫院及四川大學附屬華西醫院進行臨床研究，初步結果顯示系統安全有效。K-Clip以介入的方式還原了外科Kay's術式，針對功能性三尖瓣反流，將擴大的三尖瓣環進行折疊進而環縮，減少瓣環周長，從而增加瓣葉對合緣，改善三尖瓣反流；其醫學原理同Trialign，但操作較其簡單。Trialign 由北京凱迪泰公司引進，目前在西和浙二醫院完成部分病例手術。LuX-Valve是國內寧波健世研發的經右心房植入介入三尖瓣自膨脹生物瓣膜，已完成上市前臨床試驗入組。Lux-Valve Plus經頸靜脈入路介入三尖瓣置換系統，是在第一代產品基礎上，改進輸送器設計和工藝，將手術入路改為經右頸內靜脈，進一步加強了產品的微創化和外周化。產品已于完成首次救治性臨床實驗10例，短期效果良好，有望在2022年開展確證性臨床試驗。
經導管左心耳封堵（left atrial appendage closure, LAAC）技術目前已日趨成熟，但有很大發展空間，相關器械仍不在不斷完善改進中，更多的大型的高質量臨床研究正在進行中。PRAGUE-17是一項前瞻性、多中心、非劣效隨機對照研究，共納入402例高卒中、高出血風險非瓣膜性房顫患者，按1：1隨機分為LAAC組（201例）和新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulation，NOAC）組（201例）。TCT 2021大會上公布了其近4年隨訪結果。LAAC組和NOAC組分別有49例和60例出現主要終點事件（非劣效比較P=0.006 2）。LAAC組和NOAC組分別有16例和15例出現卒中/TIA（P=0.72）。此外，LAAC組和NOAC組分別有24例和32例出現出血事件（P=0.28；），但當LAAC組去除手術相關性出血事件后，其出血事件發生率顯著低于NOAC組（3.4% vs. 5.9%；P=0.039）。PRAGUE-17研究3.5年隨訪結果顯示，LAAC預防主要心血管事件、神經系統及出血事件的療效不劣于NOAC，這無疑為LAAC作為非藥物性卒中預防措施提供有力證據，是LAAC循證醫學證據上里程碑研究。但同時也應注意，PRAGUE-17入組的人群仍然是房顫卒中高風險同時伴有出血高風險的人群。
Amulet IDE試驗共納入了1878名房顫患者，按1:1的比例隨機植入Amulet封堵器或Watchman TM 2.5封堵器，其主要有效性終點為18個月內缺血性卒中或系統栓塞事件。預計入選人群的缺血性卒中發生概率為7%左右，結果Amulet組實際發生率為1.67%，WATCHMAN組為1.96%，分別比預期下降了76%和72%。Amulet和 WATCHMAN器械的三個成功率未達到統計學差異：器械成功率（98.4% Vs 96.4%） ，技術成功率（97.2%Vs 95.3%）， 手術成功率（96.0% Vs 94.5%）。總體來說，Amulet IDE研究并未發現兩種封堵器有明顯的成功率及卒中防治效能的差異。雅培公司憑借Amulet IDE研究的數據，通過了美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）的審批需求，Amulet成功在美國上市，使得其成為第二款獲得歐、中、美三國藥監器械部門商業獲準的裝置。
LAAOS III研究是一項雙盲、隨機對照研究，結果在ACC 2021大會公布。對納入的4811例需接受心臟外科手術治療的血栓高危房顫患者，隨機分配至LAAC（外科干預左心耳）組和非LAAC組，LAAC可作為單項或心外手術同時行LAAC。在隨訪3年內，口服抗凝藥的依從性均達到了75%以上。平均隨訪3.8年，LAAC治療組和無LAAC治療組主要終點發生率分別為4.8%和7.0%（P=0.001），且沒有因為同期進行LAAC手術而增加了操作相關出血風險。該研究證明了外科醫生在進行心臟手術時，如果患者為房顫卒中高風險人群，應該積極考慮同期進行LAAC手術以進一步在抗凝基礎上降低卒中的發生概率。LAAOS III研究的發表，為我們房顫卒中防治打開了一個新的思路，把以前非此即彼的抗凝血藥和左心耳封堵選擇變成了相互協同，互相補漏的合作關系，這是該研究的最大貢獻。
Watchman FLX封堵器對Watchman封堵器做出了一系列改進，加強了錨定、閉合遠端、減少了封堵器的長度的等設計。PINNACLE FLX研究是一項單臂、前瞻性、非隨機、多中心的FDA研究，是Watchman FLX美國FDA批準的器械IDE研究。主要安全終點的發生率為0.5%（2/400），低于4.21%的預期目標；主要療效終點達到即有效左心耳封閉率100.0%，高于97.0%的預期目標。PINNACLE FLX的2年隨訪結果于2021年的（transcatheter valve therapy ，TVT）大會公布。PINNACLE FLX次要有效性終點：隨訪兩年事件發生率為3.4%，遠優于預期目標8.7%。在隨訪一年至兩年內，僅有一名患者發生缺血性卒中事件。在隨訪一年至兩年內，沒有額外的器械相關血栓事件發生，整體發生率為1.8%，遠優于以往報導的3-4%。PINNACLE FLX研究表明：新一代左心耳封堵器，具有較低的安全事件發生率和較高的有效封堵率。
一項中國人群房顫患病率、知曉率及抗凝現狀的調查研究再次得到證實，中國房顫卒中的防治的總體水平不容樂觀。研究顯示，中國成人（≥45歲）的房顫標化患病率約為2%。總體來說，被調查的男性和女性人群中，房顫患病率隨年齡增長越來越高；在75歲以上人群中，男性和女性患病率均達到5%。45-54歲人群中房顫知曉率有1/3以上，而75歲以上人群中有近半數房顫患者并不知道自己患有房顫。男性、農村地區人群的房顫知曉率尤其低。該調查發現僅有約6%的栓塞高風險的房顫患者（CHA2DS2-VASc scores ≥2（男性）或者≥3 （女性））接受抗凝治療。
全球WATCHMAN植入已11萬例，而預測在2023年美國左心耳封堵例數將達9萬例，2025年美國左心耳封堵例數將超過18萬例。而我國左心耳封堵手術也飛速發展，今年在中國開展的左心耳封堵例數累積已近3萬例，且增速明顯。估測2021年我國全年左心耳植入量約14000例。Watchman左心耳封堵器已經實現了全國34個省市自治區的全境植入，Watchman的植入例數每月均在700以上。先健科技的LAmbre封堵器自國內及歐洲上市后，2021年海內外植入總量逾5000臺；2019年上海普實醫療的LACbes封堵器正式上市，并在2020年覆蓋全國二十余個省份，完成體內植入逾2500例。2020年6月，上海形狀記憶的MemoLefort封堵器也正式獲得國家藥品監督管理局三類醫療器械注冊證。國內的其他多個廠家如深圳信立泰、廣東脈搏、德諾、上海微創、心瑋、申淇、南京友德邦等也在開展或進行左心耳封堵器的相關研發和臨床試驗工作。
目前國際上先天性心臟病介入治療也已相當成熟，在器械方面，近年來，有較大創新性改進的先天性心臟病介入治療器械較少。主流的產品仍為Amplatzer系列封堵器。2021年FDA還批準了雅培醫療的新一代Amplatzer Talisman PFO封堵器及其配套輸送系統。Talisman封堵器與輸送系統預先連接，縮短了準備時間，更容易使用，Talisman完全可回收，可重新定位，且僅用8或9F鞘管就可輸送到位。復旦大學附屬中山醫院葛均波院士結構團隊成功研發世界首個可穿刺封堵器ReAces，在安全有效的治療房間隔缺損的同時，為后續實施經房間隔穿刺的介入手術保留了通道，為患者保留了微創介入手術的機會。該封堵器已完成探索性臨床研究，初期隨訪結果滿意。2021年我國發布了《常見先天性心臟病經皮介入治療指南》、《卵圓孔未閉相關卒中預防中國專家指南》、《中國肺動脈高壓診斷與治療指南(2021 版)》等先心相關指南。2021年國內先天性心臟病介入治療數量繼續穩步上升，根據主要廠家不完全數據統計，今年我國完成的房間隔缺損介入例數近33200例，動脈導管未閉8300例，室間隔缺損8900例，卵圓孔未閉封堵術21000例，在此數據基礎上，若再加上部分其他廠家的少量介入治療數量，今年全國總體上先天性心臟病介入數量約75000例，較2020年有大幅增長。
瓣周漏是瓣膜置換術后常見的并發癥，在外科瓣膜置換手術后主動脈瓣和二尖瓣位置的發生率分別為0.5%-7%和5%-10%。2021歐洲瓣膜病管理指南將瓣周漏封堵作為外科手術高?；螂y以耐受外科手術患者的2a級推薦。目前國內瓣周漏封堵手術仍主要集中在阜外、安貞、西京、中山、上海胸科醫院等心臟中心，其他中心也有報道，各中心年完成數量在10-30例不等。西心血管外科楊劍教授團隊報道了經皮心尖穿刺入路封堵多個二尖瓣瓣周漏的治療策略。安貞醫院吳文輝教授團隊首次報道了基于國內數據的瓣周漏介入治療與外科治療的比較觀察，研究認為介入封堵與外科手術均是瓣周漏有效治療手段，外科治療即刻效果更好，而介入治療中期效果更令人滿意，且能減少醫療花費，該研究同時發現腎功能不全是影響瓣周漏中長期預后的獨立危險因素。
心房分流裝置是近年來國際上心力衰竭器械治療的新興技術，該裝置初始設計時擬通過限定房間隔造口直徑，創造穩定可控的左向右分流，有效降低患者左心房壓力，緩解肺淤血及呼吸困難癥狀，同時并不顯著增加右心負擔、不降低心排量，也不引起反常栓塞。心房分流器正在進行的全球性大規模臨床研究有REDUCE LAP-HF TRIAL II（NCT03088033，）和RELIEVE-HF（NCT03499236），前者已于2020年11月完成全部628例入組，預計2021年底提交上市前批準，2022年公布一年研究結果。2021年國內心房分流器臨床應用進展順利，杭州諾生醫療Noya射頻心房間分流系統和武漢唯柯醫療D-shant心房分流器已先后進入了多中心臨床研究階段，另外來自上海啟晨、上海傲流、樂普心泰等后來者的同類產品也已進入FIM研究階段，顯示了產業界、學術界對這一領域的認可和期望。
2021年，在新冠疫情持續的影響下，國內外結構性心臟病依然取得諸多技術方向的重要進展。TAVR方向多個重要抗栓治療研究相繼發布，歐洲頒布瓣膜管理指南，明確了TAVR術后抗栓的簡單化處理原則。國際上TEER器械新一代產品臨床研究結果優異，國內多個產品也進入探索性臨床研究，而經股靜脈二尖瓣置換產品早期可行性研究結果令人鼓舞。國內外經導管三尖瓣置換產品表現優秀，新型的經導管三尖瓣修復技術也在積極探索中。經導管左心耳封堵技術目前已日趨成熟，相關器械仍不在不斷完善改進中，數個大型的高質量臨床研究發布，再次驗證了左心耳封堵的安全性及有效性。其他介入結構性心臟病介入治療技術如先心介入、瓣周漏封堵、心房分流術也蓬勃發展。2021年度，我國TAVR手術量（包括經股和經心尖，不包括臨床研究）超過6500例，TEER手術量約為350例，左心耳封堵量約為14000例，先心介入量約75000例。結構性心臟病介入治療遠未達平臺期，諸多技術方向仍有很大提升空間，預計下一年度，國內外結構性心臟病尤其在二、三尖瓣介入治療、心房分流術方面會取得更大突破。
參考文獻：略
