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根據現代醫學之父亞里士多德提出的觀點，消化和腸道健康的重要性自古以來就被人們所認可。然而，直到二十世紀中期使用無菌動物進行研究才真正揭開腸道微生物在消化中作用的面紗（Reyniers，1946）。將單一微生物或確定的微生物組合引入無菌宿主，人們首次揭示腸道微生物與健康和疾病的關系（Reyniers 和 Sacksteder，1958）。早期的突破性發現表明，微生物可以從宿主不能降解的化合物中獲取能量，但宿主缺乏降解這些化合物所需的酶，因而微生物群衍生的短鏈脂肪酸成為許多動物的重要能量來源（Bergman，1990）。也有研究表明，腸道微生物可以在宿主上皮細胞中誘導產生其所需的營養物質（Bry，1996）。綜上所述，這些早期發現突出了腸道微生物和宿主之間的互惠關系。

進入二十一世紀以來，通過引入新的培養和分析方法，特別是第二代和第三代測序，我們對腸道微生物作用的理解取得了突破性進展（Rodríguez，2015）。最引人注目的也許是有關腸道微生物的下列發現：

• 影響我們的情緒和行為（Bravo，2011；Naseribafrouei，2014）

• 組成嬰兒期免疫印記的重要部分（Olin，2018）

• 對慢性病有很大影響（Zhao，2018）

盡管新技術使人們能夠更深入、更詳細地了解宿主與微生物之間的關系，但這些主要反應了時間與空間的短暫的片段。例如，微生物的代時和腸道內的代謝流這些基本知識，在很大程度上仍然未知。我們也缺乏關于腸道相關細菌的生態學和與宿主相互作用的基本知識。最后，我們對腸道微生物群中的可移動的遺傳元件了解非常有限。基于以上問題的探索，對從機理上了解我們腸道中的微生物，并最終建立起因果關系的機理模型都至關重要。

此文將著重討論我們認為仍有重大知識差距且需要在未來填補的一些領域。

宿主微生物的相互作用

也許腸道微生物群與宿主最緊密的聯系體現在結腸細胞對腸道微生物群產生的丁酸鹽的依賴性。除了作為一個重要的能量來源，丁酸鹽在免疫調節方面也有重要的作用（Furusawa，2013）。特別重要的是腸道微生物群在嬰兒期的丁酸鹽產生能力是何時建立的（Nilsen，2020）。未來需要進一步關注的一個問題是代謝物產生和發育過程之間的相互作用（Cait，2019；Jena，2020）。

最新的研究表明，我們應該把宿主和微生物組作為一個單一的單位（Postler and Ghosh，2017）。然而，腸道微生物群組成和宿主基因之間的聯系似乎不大（Dvergedal，2020，Rothschild，2018），這意味著宿主遺傳因素可能在塑造腸道微生物群組成方面沒有發揮主要作用。導致缺乏遺傳性的一個主要原因是表觀遺傳（Sharma，2020）。因此，我們認為表觀遺傳將是未來腸道微生物群研究的一個重要領域。遺傳和表觀遺傳在腸道微生物群的作用是尚需探索的領域（Sandoval-Motta，2017），未來可能有重要的發現。

宿主-微生物的共同進化

自脊椎動物出現以來，脊椎動物宿主和腸道微生物之間一直存在著密切的共同進化關系，微生物為宿主提供必需的功能。一個特別引人注目的問題是，腸道微生物提供的功能在多大程度上促進著脊椎動物的物種形成（Moeller and Sanders，2020）。因此，我們認為進一步的研究應該集中在探尋宿主和腸道相關微生物之間的協同進化模式。我們還認為，確定共同進化的機制在未來具有重要意義。

了解腸道微生物群衍生的代謝通量

一個待研究的問題是微生物群在腸道中衍生的代謝通量，特別是短鏈脂肪酸（SCFA）。由于大多數短鏈脂肪酸立即被吸收，也有部分被腸道代謝，真正的生產率很難估計（Bergman，1990）。盡管對代謝通量的了解有限，但短鏈脂肪酸與一系列重要的健康狀態有關（Parada Venegas，2019；He，2020）。隨著代謝示蹤劑和體內測量技術的發展，可以預見更精細地測量代謝通量將有助于我們理解腸道微生物群衍生代謝物在健康和疾病中的作用。

腸道內的生態學

Microbiome不是“所有微生物基因組之和”，而是生活在人類腸道的所有微生物的“生物群系（Biome）”。（注：因此，Microbiome應該被翻譯為微生物群，不應該被翻譯為微生物組）。作為一個微生物生態系統，微生物群是一個復雜的適應性系統，由基本的構件組織成一個更高層次的結構，并且通過協同作用參與宿主健康相關功能。我們需要更多關于腸道內宿主-微生物相互作用的生態學原理的基本知識。

腸道微生物群是主要由細菌與細菌之間的相互作用控制，還是由宿主自上而下的相互作用控制，這個問題仍然沒有解決（Ley，2006）。特別需要更多關注腸道內正向選擇的程度，如人乳低聚糖和腸道上皮細胞的糖誘導（Avershina and Rudi，2013）。我們還需要了解腸道微生物群如何在宿主群體間傳播和組裝。這些知識對于理解生態系統的破碎化和實施衛生措施尤為重要。在人類和其他群體中，我們的消毒措施有可能根除在腸道中發揮重要功能的微生物（Wibowo，2021）。此外，我們需要了解腸道內微生物的生態相互作用的因果關系（Wu，2021）。因此，未來的研究應以如何將我們的生活方式與腸道的生態過程相結合為目標。

抗生素耐藥性儲存庫

如果不采取行動，估計 2050 年抗生素耐藥菌的死亡人數將超過癌癥（de Kraker，2016）。人類和動物的共生腸道微生物群是抗生素耐藥菌的主要儲存庫（Anthony，2020）。特別是，在食用動物中使用抗生素作為生長促進劑，是導致抗生素耐藥性傳播的主要原因（Aarestrup，2012）。盡管一些國家多年來已經禁止使用抗生素促進動物生長，但抗生素耐藥性仍然持續存在。一個可能的解釋是，腸道微生物群中存在自身的移動遺傳元件（Ravi，2015）。這些元件可以傳播抗性，即使在沒有抗生素選擇的情況下也是如此（Hagbo，2019）。未來值得研究的領域是共生腸道微生物群的可移動元件組在抗生素耐藥性的持續和傳播中的作用。

培養不可培養者

培養微生物對于研究其與腸道的機制性相關關系和因果作用至關重要（Zhao and Zhao，2021）。對于人類的腸道微生物群，培養方法已經有了重大進展。特別是，培養技術為分析嚴格厭氧微生物提供了可能（Lewis，2020）。

一種特別有效的辦法是用不依賴培養的方法來確定使微生物可以培養的關鍵特性（Nayfach，2019）。因此，對于人類微生物群，我們正處于對人類腸道中大多數基因組進行全面了解的階段（Hiseni，2021）。我們認為未來人類腸道微生物培養的經驗也應該擴展到其他脊椎動物，以便對生活在脊椎動物腸道中的微生物有全面的了解。

機理模型

最終目標將是建立腸道微生物群與宿主相互作用的機理模型。對于人類腸道，已經建立了第一個基因組尺度的代謝模型（Magnúsdóttir，2016），開發了一個與營養和疾病有關的綜合數據庫（Noronha，2019）。基于這些信息，為了解釋人類嬰兒腸道的定植，也得出了機制性生態模型（Angell and Rudi，2020）。腸道微生物群的時空模型也有了新的進展（Dukovski，2020），可以預見，這在未來對脊椎動物腸道微生物群的真正理解將具有重要意義。

微生物組研究質量控制措施的標準化

大規模的微生物群項目以及數以百計的進入微生物群領域的研究小組正在產生大量的微生物群數據。當務之急是確保所有的微生物群數據集按照相同的質量控制（Quality Control）標準生成，以便進行比較和整合，從而產生新的見解和發現。已經開展了一些項目來制定微生物群分析的標準化方案。然而，許多問題和挑戰仍然存在。

對于樣本收集，大多數項目使用糞便收集試劑盒，依靠固定緩沖液來滅活微生物，防止其進一步生長。然而，試劑盒開發商及其使用者都很少用微生物學方法對試劑盒進行測試，以確保在室溫下處理時間內，固定緩沖液內沒有微生物細胞存活/生長。該領域需要建立質量控制方案，結合平板計數方法來評估細胞在試劑盒中的存活/生長，以及DNA/RNA測序來評估微生物群組成和基因表達模式的變化，以評估和選擇用于微生物群項目的糞便收集試劑盒。

對于核酸提取，每個糞便樣本中都有不同比例的革蘭氏陽性細胞，難以裂解。目前用于微生物組分析的細胞裂解方案通常對所有糞便樣本采用相同的方案，而不提供嚴格的質量控制測試，以確定不同糞便中的所有類型的細胞是否可以被裂解，從而確保高度和一致的DNA/RNA回收率。在微生物群項目采用DNA/RNA提取方案之前，需要這樣的質量控制數據。

對于大規模的微生物群項目，需要在許多不同的運行中對樣本進行測序，同一組參考糞便樣本應該在每個測序批次中重復測序。如果一組糞便樣本在同一項目的每一次測序運行中都進行測序，最好也能在不同的項目中進行測序，那么在其微生物組數據集中，既能顯示個體差異，又能顯示對相關干預措施的反應，就可以被選作參考糞便樣本，以檢測、評估和消除批次效應。微生物群項目應該作為以發現新現象的科學項目來設計和進行。如果微生物群分析完全依賴數據庫來注釋分類地位或基因功能，那么數據集中未分類或未注釋的部分將被排除在隨后的分析之外，這就將發現限制在已經知道的范圍內。

為了做出真正的發現，該領域應該為微生物群數據集開發不依賴參考數據和獨立于數據庫的分析方法。

結語

脊椎動物微生物群代表了一個新興的研究領域，不僅可以為許多基本問題提供新的答案，如共同進化是物種進化的基本機制，而且還可以為人類和我們所處地球的健康帶來新的見解。

這篇文章中討論的主題并不代表未來所有潛在的研究目標。特別是，我們相信該領域將在那些通常研究范圍之外的新宿主生物方面實現多樣化。未來將不僅僅屬于微生物群大科學中心，也屬于以脊椎動物腸道微生物群為研究目標的單個實驗室。為了使單個實驗室在這個數據驅動的領域產生影響，我們希望鼓勵制定和采用研究設計、數據收集和分析的最低質量控制標準。這樣一個新的方法論框架將確保從大中心和小實驗室產生的關于各種脊椎動物微生物群的數據都可以整合，以產生一個關于微生物群和人類健康的全球視角。

關于 Frontiers in Microbiology：

Frontiers in Microbiology 是微生物研究領域的領先開放獲取期刊，最新影響因子 5.640，該期刊以開放獲取形式出版經由嚴格同行評審的所有與微生物研究相關的科研成果。

趙立平主編所領導的欄目：脊椎動物消化系統中的微生物(Microorganisms in Vertebrate Digestive Systems)

該欄目旨在促進關注脊椎動物消化道中微生物生態系統的結構、動態和功能等方面最新以及最有影響的研究。歡迎研究脊椎動物消化道生態系統群落的分子和/或生理學方法的文章，范圍包括從培養的群落到體外、原位或體內的微生物群。

脊椎動物的消化道存在著非常龐大且豐富的微生物群落，是地球上所有物種中群落密度最高的。這些群落主要由互利的，共生的以及寄生的（包括病原體）的微生物組成，它們與其宿主已經逐漸進化形成共同代謝、合成的協同關系。在一個平衡的系統中，常駐菌群會產生很多次生代謝產物，有利于宿主的代謝；另一方面，宿主會為常駐菌群提供穩定的環境和充足的營養。

消化道系統的長期或是短期群落結構變化受諸多因素影響，包括宿主的年齡，飲食習慣，以及各種壓力源。這種生物、化學和物理的壓力會影響消化道的微生物生態系統各群落之間相互作用，使其超越極限，繼而導致共生和寄生的菌群失調。