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難治性RA的治療應遵循規范化治療的原則，即聯合用藥及個體化治療方案。一方面應及時聯合使用抗風濕藥(DMARDs)控制病情進展^[3]，另一方面針對個體情況采取積極有效的改善和根治措施。選擇療效好而又無明顯不良反應的個體化治療方案是控制病情、改善RA預后的關鍵。

目前常見的主要治療方法有：

1 西醫治療

    難治性RA采用改變病情抗風濕藥(DMARDs)聯合治療已日益受到人們的重視，DMARDs通常起效較慢，但對于減緩關節破壞具有重要意義。常用的DMARDs如下：(1)甲氨喋呤(MTX)，MTX因療效好、費用低等優點，目前仍最常被選用作為RA的治療藥物。2002年美國風濕病學會修訂的RA治療指南中MTX推薦劑量7.5～20 mg／周。MTX主要不良反應為胃腸道反應、肝功異常及骨髓抑制等，合用葉酸可減少其不良反應的發生。(2)柳氮磺吡啶(SSZ)，SSZ治療RA療效肯定且耐受性較好，可減緩關節破壞發生，是RA治療常選用的藥物之一。目前推薦從250～500mg／d開始，逐漸加至2～3g／d。部分患者可出現胃腸不適、轉氨酶增高等不良反應，偶有血象異常?；前匪庍^敏者禁用。(3)來氟米特(1eflunomide)，來氟米特可改善RA癥狀，延緩RA的病情進展。一般主張10～20 mg／d，有人發現每周100 mg給藥同樣有效且不良反應并不增加^[4]。來氟米特是用于治療RA的新藥.被認為是中、重度RA患者的首選病情改善藥^[5]。主要通過抑制二氫乳清酸脫氫酶來抑制嘧啶核苷酸從頭合成途徑.影響細胞激活過程中的信號傳導，最終顯著抑制T細胞的激活和增生。來氟米特主要不良反應為胃腸不適及肝酶升高，膽道梗阻性疾病、肝病、免疫缺陷、妊娠惠者慎用^[6]。(4)羥氯喹(HCQ)，該藥治療RA的效果肯定，且耐受性好，是RA聯合治療的最佳選擇藥物之一。常用劑量0.2～0.4 g／d。HCQ偶見胃腸道反應、皮疹及頭暈等。在常規治療劑量下，HCQ很少引起眼部損害^[7]。(5)四環素類抗生素，米諾環素(minocycline)可抑制基質金屬蛋白酶及磷酯酶A2的功能，抑制前列腺素合成，并具有清除氧自由基的作用。研究顯示，它可顯著改善RA患者臨床指標^[8]。在2002年ACR治療指南中，該藥推薦劑量為0.1 g，每天2次。(6)環孢素 其是難治性RA治療的有效藥物^[9]，但因其誘發高血壓及劑量相關的腎毒性，慎用。

最近的一項大規模多中心臨床研究顯示，DMARDs聯合治療較單一用藥病情緩解率明顯增高，遠期關節影像學改善也較單一用藥顯著，且未發現藥物不良反應發生率增加^[10]。MTX、SSZ、HCQ兩種或三種聯合治療是目前常用的聯合治療方案，來氟米特與MTX、SSZ及HCQ等合用有協同作用。其他DMARDs如環孢素、青霉胺、硫唑嘌呤及金制劑等也可作為聯合治療的備選藥物，療效均優于單一用藥。

2 中藥治療

2.1 蒸汽透皮法治療

類風濕關節炎(RA)是一種以關節病變為主的慢性全身性免疫性疾病，晚期往往因關節變形致殘。RA屬中醫痹癥范疇，在中醫內病外治的理論指導下，我們采用溫經除濕、祛風活絡、逐瘀化痰、滋補肝腎的治療原則，用中藥熏蒸方法治療本病。1.方藥組成：選用制川烏15g、制草烏l5g、白芍20g、透骨草15g、細辛10g、莪術15g、乳香15g、沒藥15g、制南星12g、皂刺15g、葳靈仙15g、防風20g、地龍20g、桑寄生15g、苡米30g、仙靈脾15g、濕重者加蒼術15g、澤瀉15g；寒重者加干姜20g、肉桂15g。將上述中藥加工成粗粉，裝入布袋中備用。2.用法：選用無錫華亨實業公司生產的HH-QL中藥治療儀。治療前將上述中藥放入藥鍋內，加清水3000m1，浸泡一小時，接通電源煮藥20分鐘。囑患者進入氣療儀內，溫度保持35℃--42℃，每次治療30分鐘，治療后適當休息。每日一次，14次為一療程.對于急性炎癥、失血、脫水、心功不全、孕婦及RA已致殘等患者禁用，高血壓、冠心病患者慎用，對于伴有嚴重合并癥者給與對癥治療。該療法使用方便，見效快，無毒副作用，療效確切，易于推廣應用^[11]。

2.2 益腎化痰蠲痹湯為基本方治療

采用益腎化痰蠲痹湯為基本方治療方法，內服中藥以補益肝腎、健脾化瘀濕為主，輔以活血通絡。基本方：白芥子10g、萊菔子12g、當歸30g、熟地(或生地) 30g、山萸肉15g、補骨脂15g、青風藤10g、海風藤15g、雞血藤30g、土鱉蟲l0g、鱉甲25g。加味法：寒盛加制附片、桂枝、淫羊藿、羌獨活； 熱重者加青蒿、地骨皮、知母、黃柏； 肢體屈曲受限加狗脊、僵蠶、鹿角膠；痛重加草烏、七厘散。水煎服每日1劑，1日2服。治療時間39～134天^[12]。

2.3 中西醫結合治療

組方：土鱉蟲30 g、炮山甲30 g、皂角刺20 g、威靈仙40 g、骨碎補30 g、制沒藥20g、白花蛇20 g、制川烏20 g、丹參20g、當歸尾30 g、續斷30 g、杜仲30 g。上藥共研為末，每次服3 g，每日3次。配合西藥美洛昔康片口服每天1次，每次7.5 mg。2個月后疼痛基本消失，血沉26mm／h。服3個月后，腫脹疼痛消失，關節屈伸自如，行走如常，繼服1個月后停藥^[13]。

3         生物治療

近年來，以細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-a)、白介素-l及T、B淋巴細胞為靶向的生物治療，使部分難治性RA患者得到了控制。

3.1 Etanercept

Etanercept 治療難治性RA的I期臨床試驗結果于1996年報告。對1種以上改善病程藥(DMARD)無效的l80例RA隨機雙盲安慰劑對照研究^[14]。每周0.25 mg、2mg及16 mg/㎡皮下注射2次，結果顯示病情改善與給藥劑量相關.16 mg/ms組療效最佳。為期6個月的Ⅲ 期臨床試驗，234例患者分為安慰劑、給藥l0 mg及25 mg（相當于16 mg/m s）3組，結果25 mg組達到ACR20、50、70改善標準者分別為59%、40%、l5%，10mg組為5l%、24%、9%，對照組則僅為11%、5%、l%，說明藥物對難活性RA有顯著療效,較大劑量時效果更優^[15]。Moreland等^[16] 報告了etanercept長期治療RA的療效和安全性。

3.2 Infliximab

美國FDA批準infliximab用于對MTX單用效果不佳的RA患者，且同意該藥與MTX聯合治療抑制RA進行性關節結構破壞。Intliximab也可與其他DMARDs聯合使用。對不能耐受MTX的難治性RA進行infliximab+環孢素聯合治療，l8例患者予小劑量環孢素[2 mg／(kg.d)]和潑尼松(5 mg／d)，0、2、6周時輸注infliximab 3 mg／kg， 以后每8周維持1次，總療程l2個月。結果80％ 患者達到ACR20標準，39％ 達到ACR50標準，多數患者可耐受治療。另有研究以來氟米特20 mg／d治療(前3天負荷量l00 mg／d)20例RA，第2周時予infliximab 3 mg／kg，4、8、l6和24周時再輸注4次，結果ll例患者因不良反應中止，未中止治療的患者80％ 達到ACR20標準，46％ 達到ACR70標準。此兩藥聯合治療適用于某些治療難治RA患者^[17]。

3.3 Anakinra

Anakinra是一種重組的非糖基化人白細胞介素1受體拮抗劑(IL—lRa)，由153個氨基酸構成，分子量l7.3 ku。Anakinra規格100 mg／支。皮下注射70 mg后生物利用度達95％。RA患者中最大血漿濃度于給藥后3～7h出現，半衰期4～6 h。美國FDA于2001年l1月批準anakinra用于DMARDs無效的成人中重度RA^[18]，可單獨應用，也可與非TNF抑制劑的DMARD藥聯合用。2002年3月，歐洲批準對MTX反應不佳的RA患者可以該藥與MTX聯合治療^[19]。最常見的副反應是紅斑、皮疹和瘙癢。

3.4 造血干細胞移植(hematopoietic stem cell tran~；plantation，HSCT)

造血干細胞移植有望控制難治性RA的病情活動，給RA患者帶來了新的希望^[20]。北京協和醫院自2001年開展了HSCT冶療難冶性RA的前瞻性I期臨床研究。目前北京協和醫院已完成了6例難冶性RA患者的HSCT，中位隨訪時間為20(9～48)個月6例患者移植后均獲得了ACR50標準的緩解，無移植相關死亡。其中第一例患者于移植后停用了所有DMARDs，移植后15個月復發，再次出現關節腫痛，ESR升至40mm／h，在加用了甲氨蝶喋呤(MTX)10mg／周和來氟米特10mg／d后病情迅速得以緩解，目前已隨訪滿48個月，病情仍處于完全緩解狀態，其他的5例患者則按照國際推薦的方法，于移植后6個月左右開始加用DMARDs，多為MTXl0mg／周，目前病情均保持穩定。因而，從初步經驗看來，HSCT可作為難治性RA患者的一種可選擇的治療方案。總之，由目前HSCT治療RA的結果來看，HSCT在RA患者有很好的耐受性并且在大多數患者可獲得明顯緩解，達ACR50～ACR70標準。遺憾的是，移植后疾病的復發很常見，但復發后的RA患者又重新獲得了對既往無效的DMARDs的敏感性。

4 手術治療

對表現為髖或膝關節疼痛，活動受限或關節強直的難治性RA患者可采取全膝髖關節置換術治  療^[21]。治療方法：術前根據辨證施治原則，配伍相應中藥治療。濕熱偏盛型：癥見關節腫脹、疼痛、局部灼熱、晨僵等，配伍木防已湯、宣痹湯加減，以清熱利濕、通絡止痛。氣血不足型：癥見關節肌肉酸痛無力、肌肉萎縮、面黃少華、少氣無力、自汗等。配伍三痹湯加減，以益氣養血。脾胃失調型：癥見胃脘隱痛、痛無定時、痞滿食少、嘈雜感、消瘦無力等，配伍參苓白術散、黃土湯加減以調和脾胃。偏于陰虛者，給予六味地黃丸治療。偏于陽虛者，給予獨活寄生湯加減治療。對于仍處活動期的患者，給予至少一個完整療程的抗類風濕治療，如金制劑、氨甲喋呤等，病情穩定后再手術。術前兩周停用免疫抑制劑，停用阿斯匹林和其他非甾體消炎藥，對長期應用糖皮質激素的患者，激素逐漸減量至最小維持量或完全用中藥替代。術前應用促紅細胞生成素。部分病人自體輸血。讓病人參與手術計劃制定，理解治療方案及長時間康復的必要性，讓患者有充分的術前心理準備，術前用拐練習行走。全膝、髖關節置換術采用連續硬膜外麻醉，由熟練手術醫師完成，嚴格無菌操作。術后3—7 d在醫師指導下下地，病人和康復治療師積極參與治療，行下肢關節功能鍛煉。繼續抗類風濕治療，以進一步控制風濕活動，根據不同情況用中藥治療。

5 飲食治療

對于難治性類風濕關節炎，如果在常規治療基礎之上，再配合飲食療法，能求得更好的療效^[22]。類風濕患者適宜高蛋白、高維生素、低脂肪食物，應多食堿性食品，少吃酸性食品。具體來講可適當多吃蛇肉、羊肉、狗肉、鱔魚、豬蹄.各種新鮮的水果。若能再輔以祛風除濕的藥膳，效果會更好。類風濕屬中醫的“痹癥”范疇。一般風痹用蔥、姜以發散，寒痹用干姜、胡椒以溫陽，濕痹選茯苓、薏苡仁以利濕，熱痹用絲瓜、冬瓜以除熱?；颊呖筛鶕∏榧翱谖哆x用合適的食療方。

5.1 藥酒

丁公藤酒對風寒濕痹見手足麻木、腰腿酸疼效果較好；五加皮酒適用于腰膝無力者；木瓜酒適用于風寒痹痛，筋脈拘孿，四肢麻木。此外杜仲酒、花蛇酒、牛膝酒都是用上述中藥泡酒釀成?；颊咭鶕约旱木屏看笮?，選擇一二種堅持長期飲用。

5.2 藥膳

老桑枝煲雞：取老桑枝60g，老母雞1只，去除內臟，加水及調料煲湯，喝湯吃肉本方適用于風濕肢體疼痛為主的患者。豬腰子粳米粥：豬腰子1對，去筋膜，粳米100g，草果60g，陳皮3g，砂仁6g .先將豬腰子與草果、陳皮、砂仁煮湯，加黃酒少許，然后下米，煮成粥，每周1～2次。蛇肉湯：蛇肉250g，胡椒根4~6g(無胡椒根用胡椒粒5g也可)，生姜、食鹽適量。燉湯，吃肉喝湯，早晚各1次。有陰陽雙補，祛風散寒之功。本方對風寒型類風濕，癥見肢體屈伸不利的效果最好。

此外，適當的休息和功能鍛煉，以及日常生活的指導對于RA者關節功能的保護十分重要^[23]。應鼓勵患者進行適量的非負重活，盡可能保持關節活動度。疾病教育及康復指導對于消除患者心理障礙，提高患者依從性，改善關節功能具有重要意義。

難治性RA的治療應遵循規范化治療的原則，即聯合用藥及個體化治療方案。一方面應及時聯合使用抗風濕藥(DMARDs)控制病情進展^[3]，另一方面針對個體情況采取積極有效的改善和根治措施。選擇療效好而又無明顯不良反應的個體化治療方案是控制病情、改善RA預后的關鍵。

目前常見的主要治療方法有：

1 西醫治療

    難治性RA采用改變病情抗風濕藥(DMARDs)聯合治療已日益受到人們的重視，DMARDs通常起效較慢，但對于減緩關節破壞具有重要意義。常用的DMARDs如下：(1)甲氨喋呤(MTX)，MTX因療效好、費用低等優點，目前仍最常被選用作為RA的治療藥物。2002年美國風濕病學會修訂的RA治療指南中MTX推薦劑量7.5～20 mg／周。MTX主要不良反應為胃腸道反應、肝功異常及骨髓抑制等，合用葉酸可減少其不良反應的發生。(2)柳氮磺吡啶(SSZ)，SSZ治療RA療效肯定且耐受性較好，可減緩關節破壞發生，是RA治療常選用的藥物之一。目前推薦從250～500mg／d開始，逐漸加至2～3g／d。部分患者可出現胃腸不適、轉氨酶增高等不良反應，偶有血象異常?；前匪庍^敏者禁用。(3)來氟米特(1eflunomide)，來氟米特可改善RA癥狀，延緩RA的病情進展。一般主張10～20 mg／d，有人發現每周100 mg給藥同樣有效且不良反應并不增加^[4]。來氟米特是用于治療RA的新藥.被認為是中、重度RA患者的首選病情改善藥^[5]。主要通過抑制二氫乳清酸脫氫酶來抑制嘧啶核苷酸從頭合成途徑.影響細胞激活過程中的信號傳導，最終顯著抑制T細胞的激活和增生。來氟米特主要不良反應為胃腸不適及肝酶升高，膽道梗阻性疾病、肝病、免疫缺陷、妊娠惠者慎用^[6]。(4)羥氯喹(HCQ)，該藥治療RA的效果肯定，且耐受性好，是RA聯合治療的最佳選擇藥物之一。常用劑量0.2～0.4 g／d。HCQ偶見胃腸道反應、皮疹及頭暈等。在常規治療劑量下，HCQ很少引起眼部損害^[7]。(5)四環素類抗生素，米諾環素(minocycline)可抑制基質金屬蛋白酶及磷酯酶A2的功能，抑制前列腺素合成，并具有清除氧自由基的作用。研究顯示，它可顯著改善RA患者臨床指標^[8]。在2002年ACR治療指南中，該藥推薦劑量為0.1 g，每天2次。(6)環孢素 其是難治性RA治療的有效藥物^[9]，但因其誘發高血壓及劑量相關的腎毒性，慎用。

最近的一項大規模多中心臨床研究顯示，DMARDs聯合治療較單一用藥病情緩解率明顯增高，遠期關節影像學改善也較單一用藥顯著，且未發現藥物不良反應發生率增加^[10]。MTX、SSZ、HCQ兩種或三種聯合治療是目前常用的聯合治療方案，來氟米特與MTX、SSZ及HCQ等合用有協同作用。其他DMARDs如環孢素、青霉胺、硫唑嘌呤及金制劑等也可作為聯合治療的備選藥物，療效均優于單一用藥。

2 中藥治療

2.1 蒸汽透皮法治療

類風濕關節炎(RA)是一種以關節病變為主的慢性全身性免疫性疾病，晚期往往因關節變形致殘。RA屬中醫痹癥范疇，在中醫內病外治的理論指導下，我們采用溫經除濕、祛風活絡、逐瘀化痰、滋補肝腎的治療原則，用中藥熏蒸方法治療本病。1.方藥組成：選用制川烏15g、制草烏l5g、白芍20g、透骨草15g、細辛10g、莪術15g、乳香15g、沒藥15g、制南星12g、皂刺15g、葳靈仙15g、防風20g、地龍20g、桑寄生15g、苡米30g、仙靈脾15g、濕重者加蒼術15g、澤瀉15g；寒重者加干姜20g、肉桂15g。將上述中藥加工成粗粉，裝入布袋中備用。2.用法：選用無錫華亨實業公司生產的HH-QL中藥治療儀。治療前將上述中藥放入藥鍋內，加清水3000m1，浸泡一小時，接通電源煮藥20分鐘。囑患者進入氣療儀內，溫度保持35℃--42℃，每次治療30分鐘，治療后適當休息。每日一次，14次為一療程.對于急性炎癥、失血、脫水、心功不全、孕婦及RA已致殘等患者禁用，高血壓、冠心病患者慎用，對于伴有嚴重合并癥者給與對癥治療。該療法使用方便，見效快，無毒副作用，療效確切，易于推廣應用^[11]。

2.2 益腎化痰蠲痹湯為基本方治療

采用益腎化痰蠲痹湯為基本方治療方法，內服中藥以補益肝腎、健脾化瘀濕為主，輔以活血通絡。基本方：白芥子10g、萊菔子12g、當歸30g、熟地(或生地) 30g、山萸肉15g、補骨脂15g、青風藤10g、海風藤15g、雞血藤30g、土鱉蟲l0g、鱉甲25g。加味法：寒盛加制附片、桂枝、淫羊藿、羌獨活； 熱重者加青蒿、地骨皮、知母、黃柏； 肢體屈曲受限加狗脊、僵蠶、鹿角膠；痛重加草烏、七厘散。水煎服每日1劑，1日2服。治療時間39～134天^[12]。

2.3 中西醫結合治療

組方：土鱉蟲30 g、炮山甲30 g、皂角刺20 g、威靈仙40 g、骨碎補30 g、制沒藥20g、白花蛇20 g、制川烏20 g、丹參20g、當歸尾30 g、續斷30 g、杜仲30 g。上藥共研為末，每次服3 g，每日3次。配合西藥美洛昔康片口服每天1次，每次7.5 mg。2個月后疼痛基本消失，血沉26mm／h。服3個月后，腫脹疼痛消失，關節屈伸自如，行走如常，繼服1個月后停藥^[13]。

3         生物治療

近年來，以細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-a)、白介素-l及T、B淋巴細胞為靶向的生物治療，使部分難治性RA患者得到了控制。

3.1 Etanercept

Etanercept 治療難治性RA的I期臨床試驗結果于1996年報告。對1種以上改善病程藥(DMARD)無效的l80例RA隨機雙盲安慰劑對照研究^[14]。每周0.25 mg、2mg及16 mg/㎡皮下注射2次，結果顯示病情改善與給藥劑量相關.16 mg/ms組療效最佳。為期6個月的Ⅲ 期臨床試驗，234例患者分為安慰劑、給藥l0 mg及25 mg（相當于16 mg/m s）3組，結果25 mg組達到ACR20、50、70改善標準者分別為59%、40%、l5%，10mg組為5l%、24%、9%，對照組則僅為11%、5%、l%，說明藥物對難活性RA有顯著療效,較大劑量時效果更優^[15]。Moreland等^[16] 報告了etanercept長期治療RA的療效和安全性。

3.2 Infliximab

美國FDA批準infliximab用于對MTX單用效果不佳的RA患者，且同意該藥與MTX聯合治療抑制RA進行性關節結構破壞。Intliximab也可與其他DMARDs聯合使用。對不能耐受MTX的難治性RA進行infliximab+環孢素聯合治療，l8例患者予小劑量環孢素[2 mg／(kg.d)]和潑尼松(5 mg／d)，0、2、6周時輸注infliximab 3 mg／kg， 以后每8周維持1次，總療程l2個月。結果80％ 患者達到ACR20標準，39％ 達到ACR50標準，多數患者可耐受治療。另有研究以來氟米特20 mg／d治療(前3天負荷量l00 mg／d)20例RA，第2周時予infliximab 3 mg／kg，4、8、l6和24周時再輸注4次，結果ll例患者因不良反應中止，未中止治療的患者80％ 達到ACR20標準，46％ 達到ACR70標準。此兩藥聯合治療適用于某些治療難治RA患者^[17]。

3.3 Anakinra

Anakinra是一種重組的非糖基化人白細胞介素1受體拮抗劑(IL—lRa)，由153個氨基酸構成，分子量l7.3 ku。Anakinra規格100 mg／支。皮下注射70 mg后生物利用度達95％。RA患者中最大血漿濃度于給藥后3～7h出現，半衰期4～6 h。美國FDA于2001年l1月批準anakinra用于DMARDs無效的成人中重度RA^[18]，可單獨應用，也可與非TNF抑制劑的DMARD藥聯合用。2002年3月，歐洲批準對MTX反應不佳的RA患者可以該藥與MTX聯合治療^[19]。最常見的副反應是紅斑、皮疹和瘙癢。

3.4 造血干細胞移植(hematopoietic stem cell tran~；plantation，HSCT)

造血干細胞移植有望控制難治性RA的病情活動，給RA患者帶來了新的希望^[20]。北京協和醫院自2001年開展了HSCT冶療難冶性RA的前瞻性I期臨床研究。目前北京協和醫院已完成了6例難冶性RA患者的HSCT，中位隨訪時間為20(9～48)個月6例患者移植后均獲得了ACR50標準的緩解，無移植相關死亡。其中第一例患者于移植后停用了所有DMARDs，移植后15個月復發，再次出現關節腫痛，ESR升至40mm／h，在加用了甲氨蝶喋呤(MTX)10mg／周和來氟米特10mg／d后病情迅速得以緩解，目前已隨訪滿48個月，病情仍處于完全緩解狀態，其他的5例患者則按照國際推薦的方法，于移植后6個月左右開始加用DMARDs，多為MTXl0mg／周，目前病情均保持穩定。因而，從初步經驗看來，HSCT可作為難治性RA患者的一種可選擇的治療方案?？傊?，由目前HSCT治療RA的結果來看，HSCT在RA患者有很好的耐受性并且在大多數患者可獲得明顯緩解，達ACR50～ACR70標準。遺憾的是，移植后疾病的復發很常見，但復發后的RA患者又重新獲得了對既往無效的DMARDs的敏感性。

4 手術治療

對表現為髖或膝關節疼痛，活動受限或關節強直的難治性RA患者可采取全膝髖關節置換術治  療^[21]。治療方法：術前根據辨證施治原則，配伍相應中藥治療。濕熱偏盛型：癥見關節腫脹、疼痛、局部灼熱、晨僵等，配伍木防已湯、宣痹湯加減，以清熱利濕、通絡止痛。氣血不足型：癥見關節肌肉酸痛無力、肌肉萎縮、面黃少華、少氣無力、自汗等。配伍三痹湯加減，以益氣養血。脾胃失調型：癥見胃脘隱痛、痛無定時、痞滿食少、嘈雜感、消瘦無力等，配伍參苓白術散、黃土湯加減以調和脾胃。偏于陰虛者，給予六味地黃丸治療。偏于陽虛者，給予獨活寄生湯加減治療。對于仍處活動期的患者，給予至少一個完整療程的抗類風濕治療，如金制劑、氨甲喋呤等，病情穩定后再手術。術前兩周停用免疫抑制劑，停用阿斯匹林和其他非甾體消炎藥，對長期應用糖皮質激素的患者，激素逐漸減量至最小維持量或完全用中藥替代。術前應用促紅細胞生成素。部分病人自體輸血。讓病人參與手術計劃制定，理解治療方案及長時間康復的必要性，讓患者有充分的術前心理準備，術前用拐練習行走。全膝、髖關節置換術采用連續硬膜外麻醉，由熟練手術醫師完成，嚴格無菌操作。術后3—7 d在醫師指導下下地，病人和康復治療師積極參與治療，行下肢關節功能鍛煉。繼續抗類風濕治療，以進一步控制風濕活動，根據不同情況用中藥治療。

5 飲食治療

對于難治性類風濕關節炎，如果在常規治療基礎之上，再配合飲食療法，能求得更好的療效^[22]。類風濕患者適宜高蛋白、高維生素、低脂肪食物，應多食堿性食品，少吃酸性食品。具體來講可適當多吃蛇肉、羊肉、狗肉、鱔魚、豬蹄.各種新鮮的水果。若能再輔以祛風除濕的藥膳，效果會更好。類風濕屬中醫的“痹癥”范疇。一般風痹用蔥、姜以發散，寒痹用干姜、胡椒以溫陽，濕痹選茯苓、薏苡仁以利濕，熱痹用絲瓜、冬瓜以除熱。患者可根據病情及口味選用合適的食療方。

5.1 藥酒

丁公藤酒對風寒濕痹見手足麻木、腰腿酸疼效果較好；五加皮酒適用于腰膝無力者；木瓜酒適用于風寒痹痛，筋脈拘孿，四肢麻木。此外杜仲酒、花蛇酒、牛膝酒都是用上述中藥泡酒釀成?；颊咭鶕约旱木屏看笮?，選擇一二種堅持長期飲用。

5.2 藥膳

老桑枝煲雞：取老桑枝60g，老母雞1只，去除內臟，加水及調料煲湯，喝湯吃肉本方適用于風濕肢體疼痛為主的患者。豬腰子粳米粥：豬腰子1對，去筋膜，粳米100g，草果60g，陳皮3g，砂仁6g .先將豬腰子與草果、陳皮、砂仁煮湯，加黃酒少許，然后下米，煮成粥，每周1～2次。蛇肉湯：蛇肉250g，胡椒根4~6g(無胡椒根用胡椒粒5g也可)，生姜、食鹽適量。燉湯，吃肉喝湯，早晚各1次。有陰陽雙補，祛風散寒之功。本方對風寒型類風濕，癥見肢體屈伸不利的效果最好。

此外，適當的休息和功能鍛煉，以及日常生活的指導對于RA者關節功能的保護十分重要^[23]。應鼓勵患者進行適量的非負重活，盡可能保持關節活動度。疾病教育及康復指導對于消除患者心理障礙，提高患者依從性，改善關節功能具有重要意義。

難治性RA的治療應遵循規范化治療的原則，即聯合用藥及個體化治療方案。一方面應及時聯合使用抗風濕藥(DMARDs)控制病情進展^[3]，另一方面針對個體情況采取積極有效的改善和根治措施。選擇療效好而又無明顯不良反應的個體化治療方案是控制病情、改善RA預后的關鍵。

目前常見的主要治療方法有：

1 西醫治療

    難治性RA采用改變病情抗風濕藥(DMARDs)聯合治療已日益受到人們的重視，DMARDs通常起效較慢，但對于減緩關節破壞具有重要意義。常用的DMARDs如下：(1)甲氨喋呤(MTX)，MTX因療效好、費用低等優點，目前仍最常被選用作為RA的治療藥物。2002年美國風濕病學會修訂的RA治療指南中MTX推薦劑量7.5～20 mg／周。MTX主要不良反應為胃腸道反應、肝功異常及骨髓抑制等，合用葉酸可減少其不良反應的發生。(2)柳氮磺吡啶(SSZ)，SSZ治療RA療效肯定且耐受性較好，可減緩關節破壞發生，是RA治療常選用的藥物之一。目前推薦從250～500mg／d開始，逐漸加至2～3g／d。部分患者可出現胃腸不適、轉氨酶增高等不良反應，偶有血象異常?；前匪庍^敏者禁用。(3)來氟米特(1eflunomide)，來氟米特可改善RA癥狀，延緩RA的病情進展。一般主張10～20 mg／d，有人發現每周100 mg給藥同樣有效且不良反應并不增加^[4]。來氟米特是用于治療RA的新藥.被認為是中、重度RA患者的首選病情改善藥^[5]。主要通過抑制二氫乳清酸脫氫酶來抑制嘧啶核苷酸從頭合成途徑.影響細胞激活過程中的信號傳導，最終顯著抑制T細胞的激活和增生。來氟米特主要不良反應為胃腸不適及肝酶升高，膽道梗阻性疾病、肝病、免疫缺陷、妊娠惠者慎用^[6]。(4)羥氯喹(HCQ)，該藥治療RA的效果肯定，且耐受性好，是RA聯合治療的最佳選擇藥物之一。常用劑量0.2～0.4 g／d。HCQ偶見胃腸道反應、皮疹及頭暈等。在常規治療劑量下，HCQ很少引起眼部損害^[7]。(5)四環素類抗生素，米諾環素(minocycline)可抑制基質金屬蛋白酶及磷酯酶A2的功能，抑制前列腺素合成，并具有清除氧自由基的作用。研究顯示，它可顯著改善RA患者臨床指標^[8]。在2002年ACR治療指南中，該藥推薦劑量為0.1 g，每天2次。(6)環孢素 其是難治性RA治療的有效藥物^[9]，但因其誘發高血壓及劑量相關的腎毒性，慎用。

最近的一項大規模多中心臨床研究顯示，DMARDs聯合治療較單一用藥病情緩解率明顯增高，遠期關節影像學改善也較單一用藥顯著，且未發現藥物不良反應發生率增加^[10]。MTX、SSZ、HCQ兩種或三種聯合治療是目前常用的聯合治療方案，來氟米特與MTX、SSZ及HCQ等合用有協同作用。其他DMARDs如環孢素、青霉胺、硫唑嘌呤及金制劑等也可作為聯合治療的備選藥物，療效均優于單一用藥。

2 中藥治療

2.1 蒸汽透皮法治療

類風濕關節炎(RA)是一種以關節病變為主的慢性全身性免疫性疾病，晚期往往因關節變形致殘。RA屬中醫痹癥范疇，在中醫內病外治的理論指導下，我們采用溫經除濕、祛風活絡、逐瘀化痰、滋補肝腎的治療原則，用中藥熏蒸方法治療本病。1.方藥組成：選用制川烏15g、制草烏l5g、白芍20g、透骨草15g、細辛10g、莪術15g、乳香15g、沒藥15g、制南星12g、皂刺15g、葳靈仙15g、防風20g、地龍20g、桑寄生15g、苡米30g、仙靈脾15g、濕重者加蒼術15g、澤瀉15g；寒重者加干姜20g、肉桂15g。將上述中藥加工成粗粉，裝入布袋中備用。2.用法：選用無錫華亨實業公司生產的HH-QL中藥治療儀。治療前將上述中藥放入藥鍋內，加清水3000m1，浸泡一小時，接通電源煮藥20分鐘。囑患者進入氣療儀內，溫度保持35℃--42℃，每次治療30分鐘，治療后適當休息。每日一次，14次為一療程.對于急性炎癥、失血、脫水、心功不全、孕婦及RA已致殘等患者禁用，高血壓、冠心病患者慎用，對于伴有嚴重合并癥者給與對癥治療。該療法使用方便，見效快，無毒副作用，療效確切，易于推廣應用^[11]。

2.2 益腎化痰蠲痹湯為基本方治療

采用益腎化痰蠲痹湯為基本方治療方法，內服中藥以補益肝腎、健脾化瘀濕為主，輔以活血通絡?；痉剑喊捉孀?font face="Times New Roman">10g、萊菔子12g、當歸30g、熟地(或生地) 30g、山萸肉15g、補骨脂15g、青風藤10g、海風藤15g、雞血藤30g、土鱉蟲l0g、鱉甲25g。加味法：寒盛加制附片、桂枝、淫羊藿、羌獨活； 熱重者加青蒿、地骨皮、知母、黃柏； 肢體屈曲受限加狗脊、僵蠶、鹿角膠；痛重加草烏、七厘散。水煎服每日1劑，1日2服。治療時間39～134天^[12]。

2.3 中西醫結合治療

組方：土鱉蟲30 g、炮山甲30 g、皂角刺20 g、威靈仙40 g、骨碎補30 g、制沒藥20g、白花蛇20 g、制川烏20 g、丹參20g、當歸尾30 g、續斷30 g、杜仲30 g。上藥共研為末，每次服3 g，每日3次。配合西藥美洛昔康片口服每天1次，每次7.5 mg。2個月后疼痛基本消失，血沉26mm／h。服3個月后，腫脹疼痛消失，關節屈伸自如，行走如常，繼服1個月后停藥^[13]。

3         生物治療

近年來，以細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-a)、白介素-l及T、B淋巴細胞為靶向的生物治療，使部分難治性RA患者得到了控制。

3.1 Etanercept

Etanercept 治療難治性RA的I期臨床試驗結果于1996年報告。對1種以上改善病程藥(DMARD)無效的l80例RA隨機雙盲安慰劑對照研究^[14]。每周0.25 mg、2mg及16 mg/㎡皮下注射2次，結果顯示病情改善與給藥劑量相關.16 mg/ms組療效最佳。為期6個月的Ⅲ 期臨床試驗，234例患者分為安慰劑、給藥l0 mg及25 mg（相當于16 mg/m s）3組，結果25 mg組達到ACR20、50、70改善標準者分別為59%、40%、l5%，10mg組為5l%、24%、9%，對照組則僅為11%、5%、l%，說明藥物對難活性RA有顯著療效,較大劑量時效果更優^[15]。Moreland等^[16] 報告了etanercept長期治療RA的療效和安全性。

3.2 Infliximab

美國FDA批準infliximab用于對MTX單用效果不佳的RA患者，且同意該藥與MTX聯合治療抑制RA進行性關節結構破壞。Intliximab也可與其他DMARDs聯合使用。對不能耐受MTX的難治性RA進行infliximab+環孢素聯合治療，l8例患者予小劑量環孢素[2 mg／(kg.d)]和潑尼松(5 mg／d)，0、2、6周時輸注infliximab 3 mg／kg， 以后每8周維持1次，總療程l2個月。結果80％ 患者達到ACR20標準，39％ 達到ACR50標準，多數患者可耐受治療。另有研究以來氟米特20 mg／d治療(前3天負荷量l00 mg／d)20例RA，第2周時予infliximab 3 mg／kg，4、8、l6和24周時再輸注4次，結果ll例患者因不良反應中止，未中止治療的患者80％ 達到ACR20標準，46％ 達到ACR70標準。此兩藥聯合治療適用于某些治療難治RA患者^[17]。

3.3 Anakinra

Anakinra是一種重組的非糖基化人白細胞介素1受體拮抗劑(IL—lRa)，由153個氨基酸構成，分子量l7.3 ku。Anakinra規格100 mg／支。皮下注射70 mg后生物利用度達95％。RA患者中最大血漿濃度于給藥后3～7h出現，半衰期4～6 h。美國FDA于2001年l1月批準anakinra用于DMARDs無效的成人中重度RA^[18]，可單獨應用，也可與非TNF抑制劑的DMARD藥聯合用。2002年3月，歐洲批準對MTX反應不佳的RA患者可以該藥與MTX聯合治療^[19]。最常見的副反應是紅斑、皮疹和瘙癢。

3.4 造血干細胞移植(hematopoietic stem cell tran~；plantation，HSCT)

造血干細胞移植有望控制難治性RA的病情活動，給RA患者帶來了新的希望^[20]。北京協和醫院自2001年開展了HSCT冶療難冶性RA的前瞻性I期臨床研究。目前北京協和醫院已完成了6例難冶性RA患者的HSCT，中位隨訪時間為20(9～48)個月6例患者移植后均獲得了ACR50標準的緩解，無移植相關死亡。其中第一例患者于移植后停用了所有DMARDs，移植后15個月復發，再次出現關節腫痛，ESR升至40mm／h，在加用了甲氨蝶喋呤(MTX)10mg／周和來氟米特10mg／d后病情迅速得以緩解，目前已隨訪滿48個月，病情仍處于完全緩解狀態，其他的5例患者則按照國際推薦的方法，于移植后6個月左右開始加用DMARDs，多為MTXl0mg／周，目前病情均保持穩定。因而，從初步經驗看來，HSCT可作為難治性RA患者的一種可選擇的治療方案?？傊?，由目前HSCT治療RA的結果來看，HSCT在RA患者有很好的耐受性并且在大多數患者可獲得明顯緩解，達ACR50～ACR70標準。遺憾的是，移植后疾病的復發很常見，但復發后的RA患者又重新獲得了對既往無效的DMARDs的敏感性。

4 手術治療

對表現為髖或膝關節疼痛，活動受限或關節強直的難治性RA患者可采取全膝髖關節置換術治  療^[21]。治療方法：術前根據辨證施治原則，配伍相應中藥治療。濕熱偏盛型：癥見關節腫脹、疼痛、局部灼熱、晨僵等，配伍木防已湯、宣痹湯加減，以清熱利濕、通絡止痛。氣血不足型：癥見關節肌肉酸痛無力、肌肉萎縮、面黃少華、少氣無力、自汗等。配伍三痹湯加減，以益氣養血。脾胃失調型：癥見胃脘隱痛、痛無定時、痞滿食少、嘈雜感、消瘦無力等，配伍參苓白術散、黃土湯加減以調和脾胃。偏于陰虛者，給予六味地黃丸治療。偏于陽虛者，給予獨活寄生湯加減治療。對于仍處活動期的患者，給予至少一個完整療程的抗類風濕治療，如金制劑、氨甲喋呤等，病情穩定后再手術。術前兩周停用免疫抑制劑，停用阿斯匹林和其他非甾體消炎藥，對長期應用糖皮質激素的患者，激素逐漸減量至最小維持量或完全用中藥替代。術前應用促紅細胞生成素。部分病人自體輸血。讓病人參與手術計劃制定，理解治療方案及長時間康復的必要性，讓患者有充分的術前心理準備，術前用拐練習行走。全膝、髖關節置換術采用連續硬膜外麻醉，由熟練手術醫師完成，嚴格無菌操作。術后3—7 d在醫師指導下下地，病人和康復治療師積極參與治療，行下肢關節功能鍛煉。繼續抗類風濕治療，以進一步控制風濕活動，根據不同情況用中藥治療。

5 飲食治療

對于難治性類風濕關節炎，如果在常規治療基礎之上，再配合飲食療法，能求得更好的療效^[22]。類風濕患者適宜高蛋白、高維生素、低脂肪食物，應多食堿性食品，少吃酸性食品。具體來講可適當多吃蛇肉、羊肉、狗肉、鱔魚、豬蹄.各種新鮮的水果。若能再輔以祛風除濕的藥膳，效果會更好。類風濕屬中醫的“痹癥”范疇。一般風痹用蔥、姜以發散，寒痹用干姜、胡椒以溫陽，濕痹選茯苓、薏苡仁以利濕，熱痹用絲瓜、冬瓜以除熱?；颊呖筛鶕∏榧翱谖哆x用合適的食療方。

5.1 藥酒

丁公藤酒對風寒濕痹見手足麻木、腰腿酸疼效果較好；五加皮酒適用于腰膝無力者；木瓜酒適用于風寒痹痛，筋脈拘孿，四肢麻木。此外杜仲酒、花蛇酒、牛膝酒都是用上述中藥泡酒釀成。患者要根據自己的酒量大小，選擇一二種堅持長期飲用。

5.2 藥膳

老桑枝煲雞：取老桑枝60g，老母雞1只，去除內臟，加水及調料煲湯，喝湯吃肉本方適用于風濕肢體疼痛為主的患者。豬腰子粳米粥：豬腰子1對，去筋膜，粳米100g，草果60g，陳皮3g，砂仁6g .先將豬腰子與草果、陳皮、砂仁煮湯，加黃酒少許，然后下米，煮成粥，每周1～2次。蛇肉湯：蛇肉250g，胡椒根4~6g(無胡椒根用胡椒粒5g也可)，生姜、食鹽適量。燉湯，吃肉喝湯，早晚各1次。有陰陽雙補，祛風散寒之功。本方對風寒型類風濕，癥見肢體屈伸不利的效果最好。

此外，適當的休息和功能鍛煉，以及日常生活的指導對于RA者關節功能的保護十分重要^[23]。應鼓勵患者進行適量的非負重活，盡可能保持關節活動度。疾病教育及康復指導對于消除患者心理障礙，提高患者依從性，改善關節功能具有重要意義。