近年來，氯胺酮（ketamine）作為治療難治性抑郁癥（Treatment-Resistant Depression, TRD）的一種快速起效的抗抑郁藥備受關(guān)注。傳統(tǒng)上，氯胺酮多以靜脈注射（intravenous administration）或鼻腔噴霧（intranasal administration）方式使用，盡管其效果顯著，但給藥途徑常伴隨一定的安全性和耐受性問題。為了改善這些問題，研究人員開發(fā)了一種口服的緩釋氯胺酮片劑（Extended-Release Ketamine Tablets, R-107），期望其在療效、耐受性和患者便利性上能有所提升。
6月24日Nature Medicine的報道“Extended-release ketamine tablets for treatment-resistant depression: a randomized placebo-controlled phase 2 trial”，多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨床試驗，旨在評估R-107在TRD患者中的療效和安全性。研究共招募了329名符合條件的患者，并經(jīng)過篩選后，有231名患者進入了為期5天的開放標(biāo)簽階段（Open-label Enrichment Phase），每日口服120mg的R-107片劑。第8天時，72.7%的患者（168名）對治療有反應(yīng)（Montgomery–Asberg Depression Rating Scale, MADRS評分下降50%及以上），并隨機分配至不同劑量組（30mg, 60mg, 120mg, 180mg）或安慰劑組，進行為期12周的雙盲治療階段（Double-blind Treatment Phase）。
主要療效終點是從基線到第13周MADRS評分的變化。結(jié)果顯示，180mg組在第13周時與安慰劑組相比，MADRS評分減少了6.1分（95%置信區(qū)間：1.0到11.16，P=0.019），具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。此外，各劑量組的復(fù)發(fā)率呈現(xiàn)劑量依賴性變化，180mg組的復(fù)發(fā)率最低，為42.9%。
在安全性方面，R-107的耐受性良好，常見的不良事件包括頭痛、頭暈和焦慮，但均為輕度或中度。與靜脈注射或鼻腔噴霧方式相比，R-107口服片劑在血壓、鎮(zhèn)靜和解離癥狀方面的副作用顯著減少，這使其在患者中使用更加方便和安全。
總之，該研究證明了口服緩釋氯胺酮片劑在治療難治性抑郁癥中的潛在價值，特別是在改善患者的生活質(zhì)量和減少治療負擔(dān)方面具有重要意義。這一發(fā)現(xiàn)為未來進一步研究和應(yīng)用提供了堅實基礎(chǔ)。
近年來，氯胺酮（Ketamine）作為治療難治性抑郁癥（Treatment-Resistant Depression, TRD）的一種新興療法，受到了廣泛關(guān)注。傳統(tǒng)上，氯胺酮多以靜脈注射（Intravenous Injection）或鼻腔噴霧（Intranasal Spray）的方式使用，盡管其效果顯著，但給藥途徑常伴隨一定的安全性和耐受性問題。為了解決這些問題，研究人員開發(fā)了一種口服的緩釋氯胺酮片劑（Extended-Release Ketamine Tablets, R-107），希望通過這種新劑型在改善療效、耐受性和患者便利性方面取得突破。
抑郁癥是一種常見的精神障礙，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。盡管目前已有多種抗抑郁藥物，但仍有約30%的患者對常規(guī)治療無效，這類患者被稱為難治性抑郁癥患者（TRD）。近年來，研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮在快速緩解抑郁癥狀方面具有獨特的優(yōu)勢，尤其適用于TRD患者。氯胺酮通過阻斷NMDA受體（N-Methyl-D-Aspartate Receptor）發(fā)揮抗抑郁作用，并迅速增加大腦中的谷氨酸（Glutamate）水平，促進突觸可塑性（Synaptic Plasticity），從而緩解抑郁癥狀。
該研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨床試驗，旨在評估R-107在TRD患者中的療效和安全性。研究共招募了329名符合條件的患者，并經(jīng)過篩選后，有231名患者進入了為期5天的開放標(biāo)簽階段（Open-label Enrichment Phase），每日口服120mg的R-107片劑。第8天時，72.7%的患者（168名）對治療有反應(yīng)（MADRS評分下降50%及以上），并隨機分配至不同劑量組（30mg, 60mg, 120mg, 180mg）或安慰劑組，進行為期12周的雙盲治療階段（Double-blind Treatment Phase）。
在開放標(biāo)簽階段，研究人員評估了患者的抑郁癥狀緩解情況，使用蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁量表（Montgomery–Asberg Depression Rating Scale, MADRS）評分來衡量治療效果。第8天的評估結(jié)果顯示，57.1%的患者達到緩解標(biāo)準(zhǔn)（MADRS評分≤12），并進入后續(xù)的雙盲治療階段。在雙盲階段，患者每周兩次口服指定劑量的R-107或安慰劑，共持續(xù)12周。
主要療效終點：研究的主要療效終點是從基線到第13周MADRS評分的變化。結(jié)果顯示，180mg組在第13周時與安慰劑組相比，MADRS評分減少了6.1分（95%置信區(qū)間：1.0-11.16，P=0.019），具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。這表明，180mg劑量的R-107在緩解TRD患者的抑郁癥狀方面具有顯著療效。
復(fù)發(fā)率：各劑量組的復(fù)發(fā)率呈現(xiàn)劑量依賴性變化，180mg組的復(fù)發(fā)率最低，為42.9%，而安慰劑組的復(fù)發(fā)率則高達70.6%。這表明，較高劑量的R-107在預(yù)防抑郁癥狀復(fù)發(fā)方面更為有效。
安全性：在安全性方面，R-107的耐受性良好，常見的不良事件包括頭痛（Headache）、頭暈（Dizziness）和焦慮（Anxiety），但均為輕度或中度。與靜脈注射或鼻腔噴霧方式相比，R-107口服片劑在血壓、鎮(zhèn)靜和解離癥狀方面的副作用顯著減少。
在 BEDROC 研究的富集階段，不同劑量組患者在試驗中的存留率（Credit: Nature Medicine）
不同劑量組（安慰劑組、30mg 組、60mg 組、120mg 組、180mg 組）患者在研究期間各時間點的存留率。劑量越高的組，患者在試驗中的存留時間越長。特別是 180mg 組的存留時間最長，這表明高劑量的 R-107 能夠更有效地防止抑郁癥狀的復(fù)發(fā)，使患者在試驗中的持續(xù)時間更長。
該研究結(jié)果表明，口服緩釋氯胺酮片劑（R-107）在治療難治性抑郁癥方面具有顯著的療效和良好的安全性。與傳統(tǒng)的靜脈注射或鼻腔噴霧方式相比，R-107具有以下幾個優(yōu)勢：
便利性：R-107為口服片劑，患者可以在家中自行服用，減少了對醫(yī)療設(shè)施和專業(yè)人員的依賴，提高了治療的便利性和患者的依從性。
安全性：R-107的緩釋特性使得藥物在體內(nèi)逐漸釋放，減少了瞬時高濃度藥物對身體的沖擊，從而降低了副作用的發(fā)生率。研究中，R-107在血壓、鎮(zhèn)靜和解離癥狀方面的副作用顯著低于其他給藥途徑。
長期效果：研究表明，較高劑量的R-107不僅在短期內(nèi)緩解抑郁癥狀效果顯著，而且在預(yù)防抑郁癥狀復(fù)發(fā)方面也具有明顯優(yōu)勢。180mg組的復(fù)發(fā)率顯著低于其他劑量組和安慰劑組，這為TRD患者的長期治療提供了新的選擇。
除了該研究的結(jié)果外，近年來關(guān)于氯胺酮的研究也為其在抑郁癥治療中的應(yīng)用提供了更多支持。氯胺酮的抗抑郁機制涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)和受體的調(diào)節(jié)，包括谷氨酸、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和mTOR信號通路等。這些研究不僅揭示了氯胺酮的多靶點作用機制，也為開發(fā)新型抗抑郁藥物提供了思路。
此外，隨著對氯胺酮的研究深入，研究人員還發(fā)現(xiàn)其在其他精神障礙治療中的潛力。例如，氯胺酮在治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）和雙相情感障礙（Bipolar Disorder）方面也顯示出一定的療效。這些研究進一步擴大了氯胺酮的應(yīng)用范圍，為更多精神障礙患者帶來了希望。
然而，盡管氯胺酮在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出良好的療效和安全性，但其濫用和依賴性問題仍需引起重視。為此，研究人員建議在臨床使用中加強監(jiān)控，制定合理的用藥方案，避免患者出現(xiàn)藥物濫用和依賴問題。
該研究證實了口服緩釋氯胺酮片劑（R-107）在治療難治性抑郁癥中的潛在價值，特別是在改善患者的生活質(zhì)量和減少治療負擔(dān)方面具有重要意義。這一發(fā)現(xiàn)為未來進一步研究和應(yīng)用提供了堅實基礎(chǔ)。同時，隨著對氯胺酮及其衍生物研究的深入，相信在不久的將來，會有更多新型高效、安全的抗抑郁藥物問世，為廣大抑郁癥患者帶來福音
