2019年，研究人員發現了APOE3克賴斯特徹奇基因（APOE3 Christchurch）突變，它似乎可以預防常染色體顯性阿爾茨海默病（ADAD），這是一種早發的、由基因影響的疾病2。如今，研究人員發現了第二種保護性突變，即：RELN功能性突變（RELN是編碼Reelin蛋白的基因）3。Reelin在大腦結構和功能中發揮著許多重要作用，包括神經元遷移和突觸可塑性等。研究人員將新發現的RELN基因變體命名為RELN-COLBOS，它為信號通路提供了新的見解，可以保護患者免受阿爾茨海默病的侵害。
多年來，Arboleda-Velasquez和一個國際科學家團隊一直在研究哥倫比亞的一大群相關個體，這些個體患有由PSEN1-E280A突變引起的阿爾茨海默病。這種突變攜帶者平均年齡僅為44歲時就會出現輕度認知障礙。因此，當研究人員得知一名男子攜帶這種突變但直到60多歲仍保持認知健康時，他們決定進一步開展研究。
“如果不是因為這位患者，我們也不會有這一項全新的發現，”Joseph Arboleda-Velasquez說道。Joseph Arboleda-Velasquez是哈佛醫學院大腦和視網膜神經退行性疾病的研究人員。
該男子73歲時進行的神經影像學研究顯示，與其他攜帶PSEN1-E280A突變的人相比，他皮質中的淀粉樣蛋白斑塊水平更高，但其他人普遍更年輕的原因是因為他們平均在59歲時去世4。此外，該男子大腦的某些區域存在tau纏結（過度磷酸化tau蛋白的聚集體），與該隊列中的其他人相似。值得關注的是，他的內嗅皮層（對記憶形成和檢索很重要的大腦區域）相對未發生tau纏結，這可能是他擁有健康認知能力的原因。
為了解釋某些大腦區域并未出現tau纏結的情況，科學家們進行了一系列研究。基因分析結果顯示，與第一位“幸運”患者不同，這名男子沒有受到APOE3克賴斯特徹奇基因（APOE3 Christchurch）突變的保護。研究人員沒有放棄，繼續探索并最終在該男子的基因組中發現了一個不尋常的RELN變異。“這非常有趣，”Arboleda-Velasquez說：“雖然RELN和APOE是不同的基因，但它們有一些共同的功能。兩種基因產物均在調節tau磷酸化中發揮作用5。”
為了探索這種突變預防阿爾茨海默病的機制，科學家們還研究了RELN-COLBOS對小鼠的影響。他們發現，具有這種突變的雄性小鼠的Dab1磷酸化程度更高，Dab1是一種參與防止tau過度磷酸化的蛋白質7。有趣的是，在雌性小鼠中沒有觀察到這種效應。與這種性別特異性效應一致，第一位“幸運”患者有一個妹妹同時攜帶PSEN1-E280A和RELN-COLBOS突變，但她僅部分免受阿爾茨海默病影響，因為她在58歲時出現了輕度認知障礙。
接下來，研究人員研究了突變對小鼠tau蛋白病模型的影響。這些實驗也證實了基因突變的保護作用，因為小鼠海馬體中的tau磷酸化水平有所降低。
然而，Arboleda-Velasquez認為，tau磷酸化并非一切的中心，還存在其他潛在的保護機制仍有待發現。在大腦研究中，Reelin蛋白非常重要，其在大腦發育和成年期發揮著重要作用，科學家發現異常的Reelin信號傳導與多種神經和精神疾病有關7。
但最終，Arboleda-Velasquez表示，“保護機制也并沒有那么重要，因為這一發現來自于人體。正是因為它來自于人體，所以能確認兩件事，一是，它有效；第二，它很安全。”Arboleda-Velasquez熱衷于基本生物學機制的研究，并計劃對RELN變體提供疾病保護的各種方式開展研究。但他同樣表示，探索基于這些基因發現的疾病療法還為時過早。
肯塔基大學醫學院的分子遺傳學家Steven Estus（未參與這項研究）表示，基于這些發現，Reelin蛋白是值得研究的。由于Reelin蛋白在大腦發育中發揮著如此重要的作用，因此確定這種突變提供的保護是發育效應還是晚期效應非常重要。“這能告訴我們是否可以開發出潛在的治療方法，”他說。雖然還需要進一步的工作來確定這一途徑是否有效，但該研究成果無疑給阿爾茨海默病這一迫切需要治療選擇的疾病帶來了新的希望。
參考文獻：
滑動閱覽
1.ADI-Dementia statistics.Available at: https://www.alzint.org/about/dementia-facts-figures/dementia-statistics/.
2.Arboleda-Velasquez JF,et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med. 2019;25:1680–1683.
3.Lopera F,et al.Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man. Nat Med. 2023;29:1243–1252.
4.PSEN1 E280A(Paisa)|ALZFORUM.Available at: https://www.alzforum.org/mutations/psen1-e280a-paisa.
5.Hiesberger T,et al.Direct binding of Reelin to VLDL receptor and ApoE receptor 2 induces tyrosine phosphorylation of disabled-1 and modulates tau phosphorylation. Neuron. 1999;24:481–489.
6.Matsuki T,et al.Identification of Stk25 as a Genetic Modifier of Tau Phosphorylation in Dab1-Mutant Mice. PLoS ONE. 2012;7:e31152.
7.Jossin Y.Reelin Functions, Mechanisms of Action and Signaling Pathways During Brain Development and Maturation. Biomolecules. 2020;10:964
