來源：生物世界 2023-09-26 11:49
總體來說，成癮相關基因優先在多巴胺能神經元中產生circRNA，自閉癥相關基因優先在錐體神經元中產生circRNA，而癌癥相關基因優先在非神經元細胞中產生circRNA。
1976年，circRNA（環狀RNA）首次被發現，但當時被認為是細胞內mRNA剪接錯誤帶來的副產物。2013年，Nature 期刊同期發表兩篇circRNA研究論文，指出circRNA是一類具有調控作用的非編碼RNA，通過作為miRNA的海綿（sponge）來調控其他基因表達。這讓沉寂30多年的circRNA一鳴驚人，成為新一代明星分子，并陸續被發現在細胞分化、組織穩態、疾病發展，以及免疫代謝中發揮重要調節作用。
circRNA在大腦和神經有突觸中顯著富集，circRNA由于其環形結構、缺少多聚腺苷酸尾巴，不易被核酸外切酶所降解，因此相比線性mRNA更穩定、半衰期更長，這可能促進了其在終末分化神經元中的積累。但circRNA在大腦健康中的作用在很大程度上未被探索，初步研究線索顯示，其與神經推行疾病和精神疾病有關。
2023年9月18日，哈佛大學醫學院 Clemens R. Scherzer 團隊在 Nature Communications 期刊發表了題為：Circular RNAs in the human brain are tailored to neuron identity and neuropsychiatric disease 的研究論文【1】。該研究表明，人類大腦中的circRNA是為神經元身份和神經精神疾病而定制的，
人類大腦中的高性能神經元在功能和形態上都是專門用于執行基本計算的。例如，中腦的多巴胺神經元控制運動、情緒和動機，而顳葉皮層的錐體神經元在記憶和語言方面發揮重要作用。有趣的是，多巴胺神經元在帕金森病中優先丟失，而錐體神經元在阿爾茨海默病中優先受到影響。這就提出了一些核心問題：
人類基因組是如何規劃神經元多樣性的？大腦富集的circRNA是否為神經元的身份而量身定制，并有助于它們的特殊突觸和疾病易感性？
之前的研究主要集中在大量組織中檢測circRNA，缺乏單細胞水平的分辨率，而單細胞測序方法通常僅限于檢測線性mRNA。
而在2022年6月，中國科學院北京生命科學研究院趙方慶團隊在 Nature Communications 期刊發表了題為：Exploring the cellular landscape of circular RNAs using full-length single-cell RNA sequencing 的研究論文【2】。
該研究基于海量單細胞全長轉錄組測序數據集，將circRNA研究從傳統組織水平提升至單細胞水平，為探索不同細胞類型中circRNA的生物學功能提供了重要的數據資源和分析技術。發現了在包括人腦（例如膠質母細胞瘤）和類器官樣本中，circRNA可能在抑制性和興奮性神經元中顯示細胞特異性表達模式。
在這項最新研究中， Clemens R. Scherzer 團隊使用激光捕獲RNA測序，結合超深度測序的多聚腺苷化和非多聚腺苷化RNA與光學顯微鏡提供的細胞型富集，提供了兩種典型腦細胞（多巴胺能神經元和錐體神經元）中的circRNA的全面清單。
該研究發現，circRNA的產生與細胞的身份密切相關，并與帕金森病、阿爾茨海默病和其他神經精神疾病的基因位點密切相關。
具體來說，該研究通過激光捕獲了190個典型腦細胞（多巴胺能神經元和錐體神經元），使用超深度全RNA測序系統識別了其中超過11039個circRNA的表達。其中，1526個和3308個circRNA分別是為多巴胺能神經元和錐體神經元的細胞身份定制的，并在突觸通路中富集。
29%的帕金森病和12%的阿爾茨海默病相關基因產生了經過驗證的circRNA。例如，circDNAJC6是從青少年發病的帕金森病基因轉錄而來，在常見的帕金森病神經病理學的前驅期和發病階段已經失調。
總體來說，成癮相關基因優先在多巴胺能神經元中產生circRNA，自閉癥相關基因優先在錐體神經元中產生circRNA，而癌癥相關基因優先在非神經元細胞中產生circRNA。
這項研究表明，人類大腦中的circRNA是為神經元身份和神經精神疾病而定制的，并提示了神經精神疾病中circRNA調節的突觸特化。
