日前，西湖大學宣布，國際知名生物化學和細胞生物學家、原加利福尼亞大學圣地亞哥分校（UCSD）杰出教授管坤良于本月初正式加入西湖大學、西湖實驗室，受聘為分子細胞生物學講席教授。
管坤良，浙江桐鄉人，1982年獲得浙江大學（原杭州大學）學士學位；1989年獲得普渡大學博士學位；1989-1991年在普渡大學從事博士后研究；1992-2007年在密歇根大學任教，2007進入加利福尼亞大學圣地亞哥分校任教，并于2013-2023年受聘為該校杰出教授。
管坤良主要從事細胞生長調控和腫瘤發生的信號轉導方面的研究。在博士后期間，他發現了雙特異性蛋白磷酸酶家族和生物催化中的新型硫代磷酸鹽中間體，其實驗室的早期工作克隆了人類MEK1/2并闡明了MEK的激活機制。
過去二十年來，管坤良重點關注mTOR和Hippo通路，在建立mTORC1信號傳導網絡方面做出了重要貢獻，包括在生長因子、營養和能量應答中鑒定了TSC1/2-Rheb、Rag和AMPK作為mTORC1的上游調控因子，以及闡明ULK1和VPS34作為mTORC1在自噬中的下游效應分子。
近年來，他的團隊一直在關注Hippo通路及其在癌癥中的作用，在推動Hippo領域方面發揮了領導作用。
截至目前，管坤良已發表300多篇研究論文，是分子生物學和遺傳學領域被引用最多的研究人員之一（總引用數超13萬次，H指數167，谷歌學術），同時也是Hippo領域被引用最多的學者和在mTOR領域被引用第二多的學者。曾獲評美國“麥克阿瑟天才獎”、美國生物化學和分子生物學學會“青年科學家獎”和華人生物學家協會吳瑞獎等多個重要獎項。
管坤良代表性研究論文介紹
2003年11月，管坤良作為通訊作者在 Cell 期刊發表了題為：TSC2 mediates cellular energy response to control cell growth and survival 的研究論文【1】。
TSC1或TSC2腫瘤抑制基因突變是導致結節性硬化綜合征（TSC）的原因，TSC1和TSC2的基因產物形成一個功能復合物，并抑制兩個翻譯關鍵調控因子S6K和4EBP1的磷酸化。
在這項研究中，研究團隊描述了TSC2受細胞能量水平的調節，在細胞能量反應通路中發揮重要作用。在能量饑餓條件下，AMPK磷酸化TSC2并增強其活性。AMPK對TSC2的磷酸化是翻譯調控和細胞尺寸控制所必需的，以響應能量剝奪。此外，TSC2及其被AMPK磷酸化可保護細胞免受能量剝奪誘導的凋亡。這些觀察結果證明了一個模型——TSC2在響應細胞能量水平的蛋白質合成、細胞生長和活力的常見mTOR通路的調控中發揮關鍵作用。
2006年9月，管坤良作為通訊作者在 Cell 期刊發表了題為：TSC2 integrates Wnt and cellular energy signals through a coordinated phosphorylation by AMPK and GSK3 to regulate cell growth 的研究論文【2】。
TSC2腫瘤抑制基因突變導致結節性硬化綜合征（TSC），TSC2通過作為gtp酶的激活蛋白作用于Rheb，抑制細胞生長的中心控制器mTOR，從而抑制細胞生長。
在這項研究中，研究團隊發現Wnt通過抑制GSK3激活mTOR，而不涉及β-catenin依賴性轉錄。GSK3通過磷酸化TSC2抑制mTOR通路，其方式依賴于AMPK啟動磷酸化。雷帕霉素抑制mTOR可阻斷Wnt誘導的細胞生長和腫瘤發展，提示雷帕霉素對Wnt信號激活的癌癥具有潛在治療價值。這些研究結果表明，除了轉錄激活外，Wnt還通過激活TSC-mTOR通路來刺激翻譯和細胞生長。此外，AMPK和GSK3對TSC2的順序磷酸化揭示了信號整合在細胞生長調節中的分子機制。
2010年2月，管坤良作為通訊作者在 Science 期刊發表了題為：Regulation of cellular metabolism by protein lysine acetylation 的研究論文【3】。
蛋白質賴氨酸乙酰化是細胞調控中一個關鍵的翻譯后修飾，特別是通過對組蛋白和核轉錄調節因子的修飾。
在這項研究中，研究團隊發現賴氨酸乙酰化是催化中間代謝的酶的普遍修飾。在人類肝組織中，幾乎所有糖酵解、糖異生、三羧酸循環、尿素循環、脂肪酸代謝和糖原代謝中的酶都被發現是乙酰化的。代謝燃料的濃度（例如葡萄糖、氨基酸和脂肪酸）影響代謝酶的乙酰化狀態。乙酰化激活脂肪酸氧化過程中烯酰輔酶A水合酶/3-羥基酰基輔酶A脫氫酶和三羧酸循環過程中蘋果酸脫氫酶，抑制尿素循環過程中精氨酸琥珀酸裂解酶，破壞糖異生過程中磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的穩定性。這些研究結果表明，乙酰化在代謝調節中起著重要作用。
2012年8月，管坤良作為通訊作者在 Cell 期刊發表了題為：Regulation of the Hippo-YAP Pathway by G-Protein-Coupled Receptor Signaling 的研究論文【4】。
Hippo信號通路在器官大小控制中發揮著至關重要的作用，其失調有助于腫瘤的發生。然而，調控哺乳動物Hippo通路的上游信號仍然難以捉摸。
在這項研究中，研究團隊報道了Hippo通路是由G蛋白偶聯受體（GPCR）信號傳導調節的。血清中的溶血磷脂酸（LPA）和鞘氨醇1-磷酸（S1P）通過G12 /13偶聯受體抑制Hippo通路激酶Lats1/2，從而激活被Lats1/2抑制的YAP和TAZ轉錄共激活因子。YAP和TAZ參與LPA誘導的基因表達、細胞遷移和增殖。相反，胰高血糖素或腎上腺素刺激Gs偶聯受體可激活Lats1/2激酶活性，從而抑制YAP功能。因此，GPCR信號可以通過偶聯G蛋白激活或抑制Hippo-YAP通路。這項研究確定了調節Hippo通路的細胞外擴散信號，并確定Hippo-YAP通路是GPCR下游的一個關鍵信號分支。
2013年1月，管坤良作為通訊作者在 Cell 期刊發表了題為：Differential regulation of distinct Vps34 complexes by AMPK in nutrient stress and autophagy 的研究論文【5】。
細胞自噬（Autophage）是一種應激反應，保護細胞免受不利條件（例如營養缺乏）的影響。III類磷脂酰肌醇-3激酶Vps34形成多種復合物，調節細胞內囊泡運輸和自噬誘導。
在這項研究中，研究團隊發現AMPK在調節不同的Vps34復合物中發揮關鍵作用。AMPK通過磷酸化Vps34中的T163/S165抑制非自噬Vps34復合物，從而抑制整體PI(3)P的產生并保護細胞免受饑餓。與此同時，AMPK通過磷酸化Beclin1中的S91/S94來激活促自噬Vps34復合體，誘導自噬。Atg14L是一個自噬必需基因，僅存在于促自噬Vps34復合體中，抑制Vps34磷酸化，但增加AMPK對Beclin1的磷酸化。因此，Atg14L決定了不同Vps34復合物在葡萄糖饑餓反應中的差異調節（抑制或激活）。這項研究揭示了AMPK對Vps34復合物在營養應激反應和自噬中的復雜分子調控。
2015年1月，管坤良作為通訊作者在 Science 期刊發表了題為：Differential regulation of mTORC1 by leucine and glutamine 的研究論文【6】。
雷帕霉素復合物1（mTORC1）通過整合環境和細胞內信號來調節細胞生長。氨基酸刺激溶酶體的mTORC1活化的方式被認為依賴于Rag小GTP酶、調節復合物和v-ATP酶。
在這項研究中，研究團隊報道了亮氨酸和谷氨酰胺分別通過Rag GTP酶依賴性和非依賴性機制刺激mTORC1。在RagA和RagB敲除細胞中，谷氨酰胺促進mTORC1轉運到溶酶體，并且需要v-ATP酶而不需要調節因子。此外，該研究還發現腺苷二磷酸核糖基化因子- 1 GTP酶是谷氨酰胺激活mTORC1和溶酶體定位所必需的。這些研究結果揭示了獨立于Rag GTP酶的mTORC1激活的信號級聯，并表明mTORC1受特定氨基酸的差異調節。
2015年8月，管坤良作為通訊作者在 Cell 期刊發表了題為：Alternative Wnt Signaling Activates YAP/TAZ 的研究論文【7】。
轉錄共激活因子YAP和TAZ是器官大小和組織穩態的關鍵調節因子，它們的失調會導致人類癌癥。
在這項研究中，研究團隊發現YAP/TAZ是替代Wnt信號通路的真正下游效應器。Wnt5a/b和Wnt3a誘導YAP/TAZ激活獨立于典型的Wnt/β-catenin信號。在機制上，研究團隊繪制了由Wnt-FZD/ROR-Gα12/13-Rho GTPases-Lats1/2組成的“替代Wnt-YAP/TAZ信號軸”，以促進YAP/TAZ激活和TEAD介導的轉錄。YAP/TAZ介導替代Wnt信號的生物學功能，包括基因表達、成骨分化、細胞遷移和Wnt/β-catenin信號的拮抗。總的來說，這項研究確定了YAP/TAZ是替代Wnt信號的關鍵介質。
2016年12月，管坤良作為通訊作者在 Cell 期刊發表了題為：The Hippo Pathway Kinases LATS1/2 Suppress Cancer Immunity 的研究論文【8】。
低免疫原性腫瘤細胞逃避宿主免疫，即使在免疫系統完整的情況下也能生長，但調節腫瘤免疫原性的復雜機制尚未闡明。
在這項研究中，研究團隊發現了Hippo通路在抑制抗腫瘤免疫中的一個意想不到的作用。該研究證明，在三種不同的小鼠同基因型腫瘤模型（B16、SCC7和4T1）中，腫瘤細胞中Hippo通路激酶LATS1/2的缺失會抑制腫瘤生長。LATS1/2缺失導致腫瘤消退需要適應性免疫應答，而LATS1/2缺失可增強腫瘤疫苗的效力。從機制上講，LATS1/2缺失的腫瘤細胞分泌富含核酸的細胞外囊泡，通過Toll樣受體-MYD8/TRIF通路誘導I型干擾素應答。因此，腫瘤中的LATS1/2缺失提高了腫瘤的免疫原性，通過增強抗腫瘤免疫反應導致腫瘤的破壞。這一發現揭示了Hippo通路在調節腫瘤免疫原性中的關鍵作用，并證明了靶向LATS1/2用于癌癥免疫治療的概念。
2018年8月，管坤良作為通訊作者在 Nature 期刊發表了題為：RAP2 mediates mechanoresponses of the Hippo pathway 的研究論文【9】。
哺乳動物細胞被鄰近的細胞和細胞外基質（ECM）所包圍，它們為細胞提供結構支持和影響多種生物過程的機械線索。Hippo通路效應器YAP和TAZ受機械信號調節，并介導細胞對ECM硬度的反應。
在這項研究中，研究團隊報道了小G蛋白Rap2介導基質硬度對Hippo通路的調控及其分子機制，表明了RAP2是機械轉導中的一個分子開關，從而定義了從ECM硬度到細胞核的機械信號通路。
2021年3月，管坤良作為通訊作者在 Nature 期刊發表了題為：Hippo signalling maintains ER expression and ER+ breast cancer growth 的研究論文【10】。
2017年1月，巴塞爾大學醫院 Mohamed Bentires-Alj 團隊發表在 Nature 的題為：The Hippo kinases LATS1 and 2 control human breast cell fate via crosstalk with ERα 的論文，該研究認為LATS1/2以獨立于其激酶活性或下游效應物YAP和TAZ的方式促進ERα降解【11】。
管坤良團隊的這項研究認為，LATS1/2對于ER陽性（ER+）乳腺癌細胞和生理相關系統中的非癌細胞類型的ESR1表達是必需的。LATS1/2通過抑制YAP和TAZ來維持ERα的表達，從而促進ERα+乳腺癌細胞的生長，并提出基于LATS1/2失活能顯著降低ERα的實驗結果，靶向Hippo信號對ERα+乳腺癌，特別是對內分泌抵抗型乳腺癌是一種潛在治療策略
