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膀胱尿路上皮癌（BLCA）是泌尿系統最常見的惡性疾病，復發率高，且易進展為更高級別的肌肉浸潤性膀胱癌（MIBC）。目前對于BLCA進展的分子機制還不十分清楚，這使得針對BLCA的靶向治療方案匱乏，現有方法多是借鑒其他腫瘤的治療經驗。BLCA患者往往接受膀胱內卡介苗（BCG）治療，作為經尿道淺表腫瘤切除術后根除殘留腫瘤細胞的標準臨床策略。然而，相當多的患者在治療開始時對BCG治療沒有反應或在治療過程中產生耐藥性，這也是臨床面臨的痛點。

RNA甲基化是一類新型表觀遺傳修飾，最近的研究強調了RNA甲基化修飾m6A在許多疾?。òò螂装┲械漠惓Ｕ{節，然而，m6A閱讀器YTHDF2是否調控膀胱癌進展，以及是否與BCG治療響應相關仍有待研究。

近日，深圳大學吳松教授，中山大學崔雋教授和廣州實驗室Jean Paul Thiery教授課題組合作，在 Cancer Research 期刊發表了題為：The m6A reader YTHDF2 promotes bladder cancer progression by suppressing RIG-I-mediated immune response 的研究論文。

該研究首次報道了m6A閱讀器YTHDF2可以促進膀胱尿路上皮癌（BLCA）從非基層浸潤型膀胱癌（NMIBC）進展為肌肉浸潤性膀胱癌（MIBC），并揭示了YTHDF2以m6A依賴的方式調控RIG-I mRNA降解，從而抑制腫瘤進展過程中RIG-I信號通路介導的抗腫瘤免疫反應的新機制。該研究還強調了靶向YTHDF2可能有益于卡介苗（BCG）免疫療法。

該研究通過公共數據庫分析、免疫組化和組織芯片分析發現YTHDF2在膀胱腫瘤樣本中會呈現RNA和蛋白質水平的上調，并且YTHDF2的高表達與FGFR3突變相關，表明YTHDF2可能在攜帶突變FGFR3的患者中發揮重要作用。從NMIBC進展到MIBC是這些患者的主要問題。數據集的分析也進一步證實與NMIBC腫瘤相比，YTHDF2在MIBC中的表達更高，并且與原發性腫瘤相比，在復發性和進展性腫瘤中的表達更高?；赥MA的IHC染色對BLCA樣本中的YTHDF2進行總生存分析發現，YTHDF2表達較低的患者具有更好的預后，表現為較長的總生存。這些數據都表明YTHDF2可能有助于BLCA進展。

那么YTHDF2如何調控BLCA進展呢？作者首先明確了YTHDF2分別在體外和體內促進BLCA細胞的增殖和腫瘤生長。綜合RNA測序和m6A測序分析表明RIG-I是YTHDF2的下游靶標。分子和細胞實驗表明，YTHDF2與DDX58 mRNA的編碼序列結合并以m6A依賴性方式介導其降解。并且，RIG-I的敲低抑制細胞凋亡，促進BLCA細胞的增殖，并促進腫瘤的進展。此外，作者通過小鼠原位膀胱癌模型發現了Ythdf2 KO細胞形成的腫瘤更小，小鼠生存更久，表現出更高水平的先天免疫反應，并促進CD8+T淋巴細胞的募集。

圖1：YTHDF2調控BLCA抗腫瘤免疫的分子機制

已有報道表明，BCG治療需要T細胞。因此，作者接下來試圖確定YTHDF2缺乏是否可以增強BCG治療的療效。C57BL/6小鼠被植入對照或Ythdf2 KO MB49細胞，并每周接受3次BCG膀胱內治療。作者觀察到與對照小鼠相比，接種Ythdf2 KO細胞的小鼠腫瘤更小，存活率延長。此外，BCG處理導致CD8+細胞的強烈浸潤，而Ythdf2 KO聯合BCG治療更進一步增強了CD8+細胞募集。這表明，YTHDF2缺失通過增加腫瘤微環境和尿路上皮中的CD8+T細胞浸潤而有益于BCG免疫治療療效。因此，靶向YTHDF2的方案聯合臨床上BCG免疫療法對FGFR3突變YTHDF2高表達患者來說，可能會是一種新的選擇。

圖2：敲低YTHDF2有益于BCG療效的機制

該工作首次明確了YTHDF2在膀胱癌中促進腫瘤從NMIBC進展至MIBC，揭示了YTHDF2識別并結合m6A修飾的RIG-I mRNA，并加速其在膀胱癌細胞中的衰變，從而抑制腫瘤進展過程中RIG-I介導的免疫反應的分子機制。該工作強調了RIG-I信號在 BLCA進展中的作用，提示了靶向YTHDF2可增加了免疫細胞向瘤床和尿路上皮的浸潤，從而增強BCG免疫治療的療效。該工作將有助于BCG免疫療法聯合方案開發的思考。

張磊博士、李宇清博士和周伶俐博士為論文共同第一作者。深圳大學吳松教授為文章的通訊作者。中山大學崔雋教授和廣州實驗室Jean Paul Thiery教授為該工作提供了重要幫助。