IgA腎病（IgAN）是目前中國乃至全世界最常見的原發性腎小球腎炎，既往研究顯示超過三分之一的中國成人IgAN患者將在20年內進展至終末期腎臟病（ESKD）[1]。
目前，IgAN臨床治療手段十分有限，存在巨大未滿足的臨床需求。《改善全球腎臟預后組織（KDIGO ）2021年腎小球疾病管理臨床實踐指南》[2]將蛋白尿控制目標設為＜1 g/d，但這一目標值是否還有優化空間仍需更多證據積累。英國萊斯特大學Jonathan Barratt教授最新發表的大型隊列研究結果顯示：即使傳統被認為是“低風險”的患者，即尿蛋白肌酐比值（UPCR）<0.88 g/d (相當于蛋白尿1 g/d)，其10年內發生腎衰竭的風險依然很高。如何進一步降低IgAN患者蛋白尿，穩定腎功能，改善疾病長期預后成為廣大醫患共同關注的焦點。
本文現基于Jonathan Barratt教授的這項研究及2023年歐洲腎臟學會（ERA）年會披露的IgAN相關藥物研究進展，邀請領域內大咖解析當前我國IgAN治療現狀，展望未來圖景，探求IgAN優化解決之道。
“現實骨感”——最新循證研究揭示IgAN患者長期預后真相[3]
IgAN是導致慢性腎臟病（CKD）和ESKD的主要原因，多數患者在青壯年期（＜40歲）發病。然而，在當前人均壽命＞70歲的情況下，對貫穿人生幾十年的長期疾病，我國仍然缺乏對其預后的長期評估數據。
為了更好地了解IgAN患者的長期預后情況，全球著名腎臟病學家Jonathan Barratt教授基于英國國家罕見腎病登記處（RaDaR）的IgAN患者的臨床數據，分析了蛋白尿和估算的腎小球濾過率（eGFR）斜率與終身ESKD發生風險之間的關系。研究納入2,439例IgAN患者（經腎活檢確診IgAN，蛋白尿＞0.5 g/d或eGFR＜60 ml/min·1.73 m2），其中成人2,299例，未成年人140例。
研究結果顯示，IgAN患者長期預后不容樂觀。中位隨訪5.9年（3.0~10.5），50%的患者發生ESKD或死亡。中位腎臟生存期為11.4（10.5~12.5）年，其中ESKD/死亡的平均年齡僅為48歲。
根據eGFR和診斷時年齡來看，幾乎所有患者在其預期壽命內存在疾病進展至ESKD的風險。具體而言，對于eGFR斜率≥3ml/min/1.73 m2/年、且確診年齡≤40歲的患者，其一生發生ESKD的風險為100%；而eGFR斜率為1 ml/min/1.73 m2/年、且確診年齡≤50歲的患者，其一生發生ESKD的風險約為40%。
研究還進一步揭示了蛋白尿和腎臟結局的關系。時間平均蛋白尿分析顯示，時間平均蛋白尿越高，患者腎臟生存情況越差，eGFR下降越快。具體而言，時間平均蛋白尿在0.44~0.88g/d的IgAN患者10年內ESKD發生風險為30%；時間平均蛋白尿＜0.44g/d的患者10年內發生ESKD的風險為20%。
研究特別指出，對于那些通常被認為是“低風險”的患者，即蛋白尿＜0.88 g/d (相當于蛋白尿1 g/d)，10年內發生ESKD的風險很高，長期預后較差。這一骨感的現實提醒我們，實現IgAN的有效防治仍道阻且長。未來，需要各界力量的群策群力，才能從根本上改善IgAN患者的長期預后。
大咖觀點——探索IgAN最佳治療策略
呂繼成教授
北京大學第一醫院教授、主任醫師、博士生導師；
北京大學第一醫院腎內科副主任；
國際IgA腎病研究聯盟（IIgANN）研究科學委員會委員；
中國醫師協會循證醫學專委會腎臟病學組委員兼秘書長；
國家杰出青年基金獲得者（2019）；
科技部中青年科技創新領軍人才（2018）；
Q1：Jonathan Barratt教授基于英國人群的隊列研究顯示：大多數IgAN患者將在10~15年內進展為ESKD，臨床結局普遍較差。結合這一數據，能否請您談談中國IgAN患者的長期管理現狀？
呂繼成教授：該研究（隨訪長達30年）數據提示，即使是傳統被認為IgAN預后較好的西方人群，其預后也與想象差距甚大。過去我們一般認為30%以上的患者會在10~20年進展為尿毒癥，但Jonathan Barratt教授的最新研究結果提示，IgAN患者預后實際更差，進入ESKD的比例高達50%以上，且入組患者（蛋白尿＞0.5g/d或者eGFR＜60 ml/min·1.73 m2）幾乎均在有生之年會進展為腎衰竭，基于這一挑戰，我們必須更新現有的IgAN治療措施。另外，雖然我國目前缺乏關于IgAN長期預后的全國、多中心數據，但早年一項來自東部戰區總醫院1,000多例患者的回顧性研究結果顯示，超過1/3的IgAN患者（平均蛋白尿0.9g/d）將在20年內進展至ESKD；來自北京大學第一醫院的研究結果顯示，40%以上的IgAN患者（平均蛋白尿＞1.8g/d）10年后會進展至ESKD。
這兩項來自中國的隊列研究提示，中國的IgAN患者預后可能較西方患者更差。這提醒我們對于IgAN需要從多方面發力：
一、優化當前治療策略，促進診治規范化；
二、以改善患者預后為目標，繼續加強新藥研究；
三、將腎活檢開展時機提前，盡可能實現早診、早治。
Q2：Jonathan Barratt教授研究結果顯示：對于蛋白尿<0.88 g/d的“低風險”IgAN患者，10年內ESKD的發生率依然很高，這對中國當前IgAN管理目標有何提示？
呂繼成教授：將蛋白尿降至＜0.88g/d（相當于24小時蛋白尿＜1g）的管理目標主要來自早年一項多倫多的隊列研究，此研究結果顯示將蛋白尿降低至＜1g/d與＜0.5g/d甚至＜0.3g/d，其臨床結局無顯著性差異。正是基于此項研究，目前2021年KDIGO指南中蛋白尿控制目標以及臨床研究的入選標準設為蛋白尿＜1 g/d。但根據以往研究，東方人的IgAN預后相較于西方人往往更差，腎衰竭風險增加80%以上，因此現在的研究數據提醒我們要將腎衰竭的慢性危險因素——蛋白尿的控制標準調至更低水平，即至少將UPCR控制在0.44g/d(相當于24小時蛋白尿＜0.5g)以下。
Q3：從Jonathan Barratt教授的研究我們了解到，嚴格控制蛋白尿水平對改善IgAN患者的長期預后意義重大。為更好地實現改善患者長期預后的目標，我們應如何優化臨床實踐及試驗設計？
呂繼成教授：為了更好地實現對患者蛋白尿的控制，我們可以從以下三個方面努力。
一、注重對患者的長期管理。腎臟是一個“無聲的器官”，疾病進展往往在潛移默化中發生，所以不能單純以臨床癥狀為參考對患者進行疾病管理。在患者管理中應和患者充分溝通，使之知曉自我監控血壓、定期監測尿蛋白（穩定控制情況下至少每3個月復查一次）、以及定期監測腎功能的重要性。
二、在傳統治療基礎上進行優化，以盡可能控制蛋白尿水平。一項隊列研究顯示，優化現有治療策略如控制飲食和血壓、充分的RAS阻斷劑（RASi）支持治療，可顯著改善患者蛋白尿情況。
三、注重新藥研發。現有治療措施仍無法滿足治療需求，根據TESTING研究結果，經過支持治療蛋白尿仍控制不佳的患者，未來發生腎衰竭的風險每年增加7.8%，即10年內有近80%的患者會發生腎衰竭。聯合激素治療后，療效明顯但不良反應增加。雖然激素治療將患者腎衰竭風險降低40%，但殘余腎衰竭風險仍每年增加4.9%，即10年內仍有50%的患者發展為ESKD。因此，我們迫切需要更有效的藥物上市，將殘余的每年4.9%的腎衰竭風險降低到每年1%以下或更低水平。
Q4：基于Jonathan教授研究帶給我們的啟示以及當前臨床診療現狀，您認為哪些藥物研發方向未來可期？
呂繼成教授：傳統IgAN治療主要是以非特異性治療為主，如降壓藥、RASi、激素等，現在是基于IgAN發病機制治療，其中新藥研發主要包括三類。
第一類藥物通過抑制上游IgA的產生發揮治療作用，主要包括靶向增殖誘導配體（APRIL）單抗、靶向B細胞活化因子（BAFF）/APRIL雙重抑制劑以及腸道免疫抑制劑。
第二類藥物以補體為靶點。免疫復合物形成并在腎臟沉積后，會激活補體產生腎臟損傷，因此多種靶向補體的藥物得到積極探索，主要包括B因子抑制劑LNP023、反義核苷酸、以及靶向甘露聚糖結合凝集素相關絲氨酸蛋白酶-2（MASP-2）抑制類藥物。
前兩類藥物為免疫調節或免疫抑制劑，長期使用的不良反應風險有待更多數據積累。第三類藥物是針對腎損傷，除RASi以外的非特異性治療的新靶點藥物，可作為支持治療長期使用，發揮長期保護作用。該類藥物主要包括內皮素受體阻斷劑如Atrasentan、Sparsentan、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）等。Atrasentan、Sparsentan均已在IgAN患者中開展了臨床2期、3期試驗，結果證明該類藥物在降低蛋白尿方面與特異性藥物相比有不遜的療效，平均蛋白尿降低＞40%。
我們有理由預測，未來，以上三類藥物的聯合使用有望大幅度降低IgAN患者的殘余腎衰風險。
理想豐滿——從ERA2023 IgAN藥物進展看到希望
雖然IgAN腎病控制的現狀仍然骨感，但希望的曙光卻在前方閃現。在已召開的2023年第60屆ERA大會上，針對各個靶點改善IgAN治療的新藥研究不斷涌現。
用于“四重打擊”源頭，靶向上游Gd-IgA的產生，對因治療藥物備受關注。結合并阻斷APRIL的新型人源化單克隆抗體（mAb）Zigakibart（BION-1301）公布[4]最新I/II期臨床研究中期分析結果顯示：在隊列1和2合并分析的所有患者中，BION-1301治療可使患者在12周時平均降低蛋白尿20%，24周時降低39%，52周時降低67%。同時研究還顯示，BION-1301延長治療可為患者帶來持續臨床獲益：在治療76周時，7例患者的平均蛋白尿降低67%；在治療100周時，5例患者的平均蛋白尿降低72%。
同為抗APRIL單抗的藥物VIS649也顯示出良好的降低蛋白尿的療效。其II期研究中期分析結果顯示，與安慰劑組相比，VIS649治療36周顯著降低患者蛋白尿43%[5]。
此外，B細胞活化因子（BAFF）/APRIL雙重抑制劑阿塞西普（Atacicept）治療IgAN患者的2b期臨床研究（ORIGIN）結果顯示，阿塞西普治療36周時，UPCR評估的蛋白尿變化與基線相比平均降低35%[6]。
腸道免疫的布地奈德遲釋膠囊（Nefecon），其III期NeflgArd研究2年隨訪結果顯示：Nefecon 16mg組相比安慰劑組，UPCR自基線明顯降低（30.7% vs 1%)[7]， eGFR自基線下降幅度顯著減少（-6.11 vs -12.00 ml/min·1.73m2, P <0.0001）
靶向并阻斷內皮素A型（ETA）受體的Atrasentan作為領域內備受關注的在研藥物，在本屆ERA大會上再次發聲，探索Atrasentan與SGLT2i聯合治療[8]的ASSIST研究設計得到公布，有望進一步豐富IgAN非免疫治療策略。Atrasentan作為極具潛力的IgAN新藥，其II期臨床研究（AFFINITY）結果顯示，Atrasentan能持續、顯著的降低I蛋白尿，治療24周時蛋白尿平均減少54.7%，且安全性、耐受性良好[9]。
下表整理當前部分在研IgAN新藥已公布降低蛋白尿結果（見表1）。
大咖點評
Jonathan Barratt教授的隊列研究帶給了我們許多思考。這篇研究表明，傳統認為的蛋白尿<0.88 g/d的“低風險”患者，其10年內發生ESKD的風險仍然很高。這提示，我國的IgAN患者當前防控現狀與目標仍有較大差距，為了更好地控制蛋白尿，改善IgAN患者的長期預后，我們需要盡早診斷，優化現有治療策略，加強對患者血壓、蛋白尿、腎功能的長期管理，并將蛋白尿的控制目標調整至更低水平。由于現有治療措施有限，傳統治療已不能滿足當前治療需求，因此我們亟需新藥上市。
目前，多種不同機制的新藥給我們帶來希望，這些藥物包括抑制上游IgA產生的靶向APRIL單抗、BAFF/APRIL雙重抑制劑以及腸道免疫抑制劑；靶向補體類藥物——B因子抑制劑和靶向MASP-2抑制劑；可用于長期治療的新型非特異性藥物——內皮素受體阻斷劑Atrasentan、Sparsentan以及SGLT2i等。這些藥物已在研究中顯示出良好的降低蛋白尿的療效，相信隨著更多臨床研究的開展，將有更多新藥進入臨床應用，勢必將“破局”IgAN當前治療困境，改善廣大IgAN患者的長期預后。（北京大學第一醫院 張宏教授）
- 上下滑動查看參考資料 -
[1]Le W, et al. Nephrol Dial Transplant. 2012 Apr;27(4):1479-1485.
[2]2021改善全球腎臟預后組織（KDIGO）IgA 腎病臨床實踐指南.
[3]Pitcher D, et al. Clin J Am Soc Nephrol . 2023 Apr 13.
[4]與諾華“聯姻”后，Chinook又攜兩項核心資產“炸場”ERA年會.醫藥魔方,
2023.6.21. https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A
[5]Kieran McCafferty, et al. Covid Vaccine Responses During Sibeprenlimab Treatment of IgA Nephropathy (IgAN): An Interim Analysis. Presented a
