來源：生物谷原創 2023-06-16 12:57
你是否曾想過藥物如何到達它們的作用靶標并在我們體內實現其功能？如果藥物分子或配體是一封信，那么收信的收件箱通常是細胞膜上的受體。參與傳遞分子信號的這樣一類受體是G蛋白偶聯受體（G protein-co
你是否曾想過藥物如何到達它們的作用靶標并在我們體內實現其功能？如果藥物分子或配體是一封信，那么收信的收件箱通常是細胞膜上的受體。參與傳遞分子信號的這樣一類受體是G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor, GPCR）。大約三分之一的現有藥物通過控制這類蛋白的激活而發揮作用。如今，在一項新的研究中，日本研究人員揭示了一種通過觸發GPCR的細胞內區域的形狀變化來激活它的新方法。這個新過程可以幫助人們設計出副作用較少或沒有副作用的藥物。相關研究結果于2023年6月7日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Class B1 GPCR activation by an intracellular agonist”。
如果說細胞膜就像奧利奧餅干夾心餅干，那么GPCR就像一條蛇，有七個片段在這種餅干夾心餅干的表面穿來穿去。GPCR的細胞外環是接受信息的收件箱。一種信息分子當與GPCR的胞外側結合時，會觸發后者的形狀變化，從而激活附著在這種受體胞內側的G蛋白和β-arrestin蛋白。就像一種分子中繼器，信息分子攜帶的信息向下游傳遞并影響多種身體過程。這就是我們的視覺、嗅覺和味覺出現的原因。
如果作用于GPCR的藥物激活多種信號通路而不是特定的目標通路，不良的副作用就會隨之而來。這就是為什么藥物開發的重點是激活細胞內特定的分子信號通路。從細胞內而不是細胞外激活GPCR可能是實現特異性的一種方法。但是在此之前，還沒有證據表明只直接激活GPCR的細胞內側而不需要從它的細胞外側啟動。
在日本東京大學教授Osamu Nureki及其實驗室的領導下，這些作者發現了一種與骨代謝相關的GPCR的新受體---人類甲狀旁腺激素1型受體（PTH1R）---的激活模式，這種激活模式無需從它的細胞外側進行信號轉導。
論文共同第一作者、Nureki實驗室博士生Kazuhiro Kobayashi說，“了解這種分子機制將使我們能夠設計最佳藥物。”這樣的藥物為“骨質疏松癥的治療提供了希望”。
Kobayashi從本科開始就一直在動物模型中進行骨形成研究。他說，“靶向PTH1R的骨質疏松癥治療方法需要嚴格的劑量，有行政限制，而且目前還沒有任何更好的替代選擇。這促使他們的團隊尋找靶向PTH1R的更好的藥物設計策略。”
PCO371-PTH1R-Gs的整體結構。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06169-3。
為了通過結構了解功能，他們使用低溫電鏡，揭示了PTH1R和G蛋白與一種信息分子結合在一起時的三維結構。他們合成了一種名為PCO371的非肽信息分子，它與PTH1R的細胞內區域結合，并與G蛋白亞基直接相互作用。換句話說，PCO371在進入細胞后激活了PTH1R。
這種與PCO371結合在一起時的PTH1R結構可以直接穩定地調控PTH1R的細胞內側。由于PCO371只激活G蛋白而不激活β-arrestin，因而它不會引起副作用。它的結合和受體激活模式的這種特異性使其成為潛在的基于小分子的靶向諸如PTH1R之類的B1類GPCR的合適候選藥物。這類藥物由于作用于特定的分子通路，將減少對患者的不良反應和負擔。
這項研究的結果將有助于“開發治療肥胖、疼痛、骨質疏松癥和神經系統疾病等疾病的新藥物”。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
1. Kazuhiro Kobayashi et al. Class B1 GPCR activation by an intracellular agonist. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06169-3.
2. Researchers discover a new way to develop drugs without side effects
https://phys.org/news/2023-06-drugs-side-effects.html
