來源：奇點糕 2023-06-14 08:39
這項研究結果表明，通過針對纖維蛋白進行靶向治療，可以有選擇性地抑制“有害”小膠質細胞的功能，而不影響其正常的保護功能，從而幫助神經系統免受損傷。這為神經系統疾病的研究提供了重要線索，也為治療策略提供了
大腦和血液之間存在著一道特殊的屏障，稱為血腦屏障，由血管內皮細胞和神經膠質細胞緊密連接而成，起著保護和維護大腦穩態的重要作用。
通常情況下，血液中的蛋白會被血腦屏障攔截在大腦外，無法自由通過這堵結實的城墻。然而在炎癥等特殊狀態下，血腦屏障破壞，血液蛋白則會趁機通過屏障的間隙或損傷部位滲入大腦。
血液蛋白滲漏進大腦會搗什么亂，目前知之甚少。有研究表明，患有阿爾茨海默病和多發性硬化癥等神經系統疾病的患者，在疾病早期時大腦便發生血液蛋白滲透，并且與預后較差相關[1]。因此，血液蛋白的侵入被認為是多種神經系統疾病的潛在因素。
近日，一篇發表在《自然·免疫學》期刊上的文章首次全面回答了這個問題，揭示滲入大腦的血液如何劫持大腦的免疫系統[2]。
美國格拉德斯通研究所的Katerina Akassoglou和她的同事們利用多基因組學技術分析發現，血液中的纖維蛋白能夠激活小膠質細胞的氧化應激、神經變性相關基因的表達，誘導小膠質細胞功能轉變為神經毒性，從而促進神經系統發生退行性變化和炎癥反應。
論文首頁截圖
小膠質細胞是中樞神經系統中的主要免疫細胞，屬于巨噬細胞，保衛大腦穩態，參與神經元的發育、突觸形成和維持，清除代謝產物或有害垃圾等。
不過，小膠質細胞也會“黑化”。病理狀態下，小膠質細胞發生異常激活會迫害大腦，引起氧化應激、炎癥反應以及神經元變性，與阿爾茨海默病等神經退行性疾病，以及多發性硬化癥等免疫介導的神經系統疾病的進展有關。
有哪些因素會導致小膠質細胞誤入歧途，又該如何將小膠質細胞拉回正軌，是需要迫切解決的難題。
在之前的工作中，Katerina Akassoglou團隊發現，血液中一種叫作纖維蛋白的凝血因子，可以激活小膠質細胞并促進小鼠的認知障礙[1]。可是纖維蛋白的意外到來究竟給小膠質細胞具體造成什么影響，尚有許多細節未知。這次，研究者們展開更加深入的探索。
右一，Katerina Akassoglou
首先，他們將不同類型的血漿輸送到小鼠的大腦中，以觀察血液中不同成分對小膠質細胞的作用，并利用多組學技術分析其對小膠質細胞轉錄組的影響。對照組為野生型血漿，實驗組為缺乏特定蛋白質的血漿。
分析結果顯示，野生型血漿的侵入引起小鼠大腦小膠質細胞發生廣泛的轉錄組學變化，包括與氧化應激、細胞周期等相關的基因。將對照組和各個實驗組進行對比后發現，纖維蛋白是血液中誘導小膠質細胞激活和疾病相關轉錄特征的關鍵調節因子，缺乏纖維蛋白的血漿無法引起相似的轉錄組變化。
缺乏纖維蛋白的血漿進入小鼠大腦后，對小膠質細胞的轉錄組學影響
研究者們還使用單細胞RNA測序、磷酸化蛋白質組學等技術進一步表明，不同的血液蛋白會誘導小膠質細胞不同的基因表達和信號轉導特征。換句話說，血液中的蛋白質對小膠質細胞的調控具有特異性，以多種分子機制影響小膠質細胞的功能和大腦疾病進展。
纖維蛋白和補體iC3b誘導不同的磷酸化事件和激酶活性
看來，血液中的纖維蛋白蒙混進入大腦后，確實是對大腦的免疫衛士小膠質細胞做了些奇怪的思想工作。
為了解纖維蛋白在神經系統疾病進展中都是怎么指揮小膠質細胞干壞事的，研究者們利用阿爾茨海默病小鼠模型和多發性硬化癥小鼠模型進行調查。
結果發現，小膠質細胞能夠成功黑化，纖維蛋白是必要因素。
在這兩種神經系統疾病模型中，纖維蛋白與補體iC3b相互作用，不同程度激活了小膠質細胞中參與調節氧化應激、脂質代謝、神經變性的基因表達，包括Apoe基因。這使得小膠質細胞從原本的神經保護功能轉變為神經毒性，進而引發神經系統的炎癥反應、脫髓鞘、軸突損傷等病理改變。
淀粉樣斑塊周圍的Apoe基因表達和小膠質細胞發現氧化應激依賴于纖維蛋白的存在
另外，研究者們將以上兩種小鼠模型進行比較發現，阿爾茨海默病和多發性硬化癥病理下的小膠質細胞雖然都發生氧化應激反應，但相關基因表達特征并不一致，不過也有一部分重疊。
這說明，神經退行性疾病和自身免疫誘導的神經系統疾病之間，在一定程度上共享由纖維蛋白介導的先天免疫反應機制。
兩種神經系統疾病模型中的小膠質細胞，有一些相同之處
總體來說，Katerina Akassoglou和她的同事們首次揭示血液穿過血腦屏障滲漏后對大腦免疫系統帶來了哪些影響，表明不同血液蛋白對小膠質蛋白的調控具有特異性。其中，纖維蛋白通過調控小膠質細胞的基因表達模式，誘導其轉變為具有神經毒性的小膠質細胞，推動阿爾茨海默病和多發性硬化癥的進展。
這項研究結果表明，通過針對纖維蛋白進行靶向治療，可以有選擇性地抑制“有害”小膠質細胞的功能，而不影響其正常的保護功能，從而幫助神經系統免受損傷。這為神經系統疾病的研究提供了重要線索，也為治療策略提供了新的方向。
