小小細胞也會“內卷”，這是真的嗎？是的，細胞也是分社會等級的，并且同樣適用于“二八法則”，甚至高等細胞會“欺負”低等細胞。
日前，中科院遺傳與發育生物學研究所吳青峰研究員和團隊發現，高等級的干細胞會貢獻更多的子代細胞，底層的細胞則是“茍延殘喘”。這種激烈競爭甚至體現在：高等級細胞會剝奪大量的資源，甚至剝奪底層細胞的生存權利。
“在顯微鏡之下，細胞生存與毀滅的競爭景象非常生動，而且生死競爭往往在'姐妹干細胞’之間發生，這不禁讓人感嘆 '本是同根生，相煎何太急’。”吳青峰說，
可以說，人體里的每個器官都是一個生態系統，從受精卵發育直到生命結束，“優勝劣汰”甚至“骨肉相殘”的戲碼每時每刻都在上演。
如果說每個器官都是一個國家，那么細胞們則是居住在不同國家的公民，大家各司其職、努力工作。
同時，細胞競爭背后的機制存在“保守進化”的特點，它獨立于免疫系統，時刻監視著組織器官的發育和新陳代謝，從而防止機體出現腫瘤或病變。
研究中，他們通過使用最先進的遺傳學方法、以及各種小鼠模型，證實神經干細胞之間存在“生死競爭”，并探索了干細胞競爭在大腦發育中發揮的潛在作用，借此為腦發育尤其是大腦皮層發育帶來了全新概念，并揭示了一個新穎的發生機制。
在細胞競爭領域內，本次工作首次證明大腦神經干細胞之間存在生死競爭，借此揭示了關于這一現象的正負調控因子、時空屬性和分子特征。課題組還發現：對于腦器官的大小來說，細胞競爭起著重要的調控作用。
吳青峰表示：“我們實驗室既有基礎型研究，也有藥物篩選和藥物開發等應用型研究。這項工作屬于基礎型研究，目前還處于概念性階段，我們不敢說有多么廣闊的應用前景，但也在積極思考中。”
他列舉了兩個潛在應用場景：
第一，通過深入分析“優勝者細胞”和“失敗者細胞”的分子特征，有望通過設計一些藥物來加速清除不健康的細胞，同時又能讓亞健康細胞生存下去，從而營造一個適度競爭的寬容型發育環境，進而讓生命體在出生時就能擁有健康的大腦；
第二，對于攜帶原癌基因突變的細胞來說，神經干細胞可以對其進行識別。而如果弄清楚背后的機制，就能以此為基礎設計一些干預手段，借此加強大腦在發育期間的監察能力，從而讓其告別對于母體免疫系統的依賴，進而降低兒童腦瘤的發病機率。
（來源：Developmental Cell）
細胞之間的“內卷之戰”
放眼整個生物界：在宏觀上，為了有限的生存資源，生命個體之間會發生激烈的競爭；在微觀上，組成生命個體的細胞之間也存在競爭。
細胞競爭，最早由西班牙科學家金尼斯·莫拉塔（Gines Morata）在果蠅中發現。此后，在將近 50 年的研究中，學界主要以果蠅為研究對象，逐步揭示了細胞競爭的特性、機制、以及潛在的生理作用。
據了解，該領域的主流觀點與“物競天擇、適者生存”的理念保持一致，即認為細胞競爭是一種自然選擇機制，會對細胞進行優勝劣汰。
近幾年，有研究發現在高等動物中也存在細胞競爭。但是，人們并不清楚是否在所有器官中都存在這種現象。
對于生命體來說，大腦是最復雜、最重要的器官。在大腦發育期間，神經干細胞之間是否存在競爭，更是從未被報道過。
在胚胎發育期，為了爭奪有限的空間、能量以及營養因子，高速分裂的細胞很可能會發生激烈的“內卷之戰”。
而且，此前的研究都間接地提示：在大腦發育期間，往往會產生過量的細胞。因此，吳青峰和團隊推測：產生大腦的神經干細胞之間也存在激烈的競爭。
人體皮膚、腸道和血液細胞等組織器官會定時更新。不過，大腦中的神經元并不會分裂，成年期的神經干細胞數量也非常稀少。
這就意味著我們大腦中的絕大部分神經元，會伴隨我們的生命周期存活 70 年、80 年。隨著人均壽命的延長，這個年限甚至會增加到 90 年或 100 年。
因此，在產生神經元的過程中，質量控制可能是非常關鍵的一環，而細胞競爭很可能會發揮質量控制的作用。
一方面，通過細胞競爭可以篩選出最優質的干細胞，以便產生最健康的子代神經元，從而促進細胞的長期生存；另一方面，細胞競爭可以清除那些攜帶原癌基因突變的干細胞，從而防止腦瘤的產生。
與此同時，本次研究也帶來了這樣一個提示，即細胞競爭機制依然存在一定的不足：
其一，它在動物中可能會清除掉許多原本可以活下來的干細胞，這在一定程度上會限制腦器官的大小；
其二，由于大腦中存在少量的“卷王”型干細胞，它們會產生大量的子代神經元。如果“卷王”干細胞攜有特殊的基因突變，那么大部分子代神經元都會繼承這些突變，從而增加個體罹患精神疾病、神經退行性疾病的風險。因此，要辯證地看待干細胞的競爭。
（來源：Developmental Cell）
底層干細胞甚至會失去“繁衍機會”
吳青峰認為，一個好的科學問題不僅要具備創新性，更要具備前瞻性與實際意義。他說：“對于干細胞競爭我已經思考了許多年，在做博士后的時候就已經開始研究。但是，我一直很難弄清楚細胞競爭的生理作用，直到很久之后才開始慢慢有些眉目。”
而在本次課題立項之后，他和團隊認為原癌基因或抑癌基因很可能參與了神經干細胞的競爭。做出假設以后，他們借鑒果蠅的研究方法，在小鼠中發展出了基因嵌合體誘導技術。
然后，他們利用雙色嵌合標記的原理，開發了新的嵌合體標記和追蹤系統，這樣就可以在胚胎小鼠的大腦中，將基因嵌合體誘導出來。
據介紹，神經干細胞可以攜帶不同的基因型，并能表達紅色、綠色或黃色熒光蛋白。其中，相鄰的紅色和綠色細胞因，來源于同一母細胞的分裂，因此它們互為“姐妹干細胞”。
經過短期和長期的譜系追蹤之后，他們發現那些攜帶不同基因型、散發不同熒光色的神經干細胞，展示出不同的命運。有的干細胞發生明顯的克隆性擴增，有的干細胞則走向凋亡甚至被臨近的細胞吞噬。
隨著分析的深入，他們鑒定出來兩個可以驅動神經干細胞競爭的因子——Axin2 和 p53。
在嵌合體的環境中：Axin2 缺失的干細胞會成為失敗者細胞，因此會被被清除掉；而 p53 突變的干細胞則會發生顯著的擴增，從而成為優勝者細胞。
此外，該團隊還理清了 Axin2 和 p53 之間的因果調控關系，證明這是一個分子軸而非相互獨立的。研究進行到這里，已經足以證實細胞之間存在競爭關系。
不過，這種細胞競爭現象也可能是人為因素造成的。要知道，在誘導出基因嵌合體以后，課題組才觀察到了上述現象。
那么，天然的內源性細胞競爭是否存在？這個問題并不容易回答。為此，他們先是收集了 1000 多個小鼠大腦，來對神經干細胞進行短期和長期的克隆分析。
最終發現與自然界中的生物個體一樣的是：神經干細胞群之中也存在“社會等級”。
具體來說，位于“金字塔”頂端的 10% 神經干細胞，最終會產生 30%-40% 的大腦神經元，位于“金字塔”底層的 10% 神經干細胞只能貢獻 1%-2% 的神經元。
而那些早期就被清除掉的干細胞，則沒有任何機會繁衍后代，即沒有產生子代神經元的機會，因此也不會留在大腦中。
“這個發現很有意思，原來在細胞水平的生態環境中也存在'二八法則’。于是我們再接再厲，又利用單細胞和群體細胞轉錄組測序技術，收集了與細胞表型、細胞基因型和細胞轉錄組型耦聯的三個數據集，通過生物信息學分析鑒定了細胞競爭的分子特征，并開發出一套失敗者特征評分系統。在該評分系統中，分數越高、干細胞的競爭能力越弱。”吳青峰說。
基于這個方法體系，他們發現每個神經干細胞的評分高低與 Axin2 水平呈負相關，而與 p53 信號通路、壓力相應通路、蛋白折疊通路的激活水平呈正相關。
這些數據讓吳青峰非常激動，并且與基因嵌合體得到的研究結果也是高度吻合的。也就是說，這些結果均證明：內源性神經干細胞競爭是百分百存在的，并且依賴于競爭調控子的基因表達水平。
最后，他們通過調整競爭調控子的表達水平來干預細胞競爭，從而得以探究神經干細胞競爭對于大腦發育的生理作用。
“小鼠的腦子變大了”
在研究細胞競爭對于神經發育的生理作用時，該團隊做了很多探索。期間，吳青峰提出多個科學假設，最后選擇其中三個假進行驗證。
結果發現，其中兩個假說都是錯誤的。而在驗證第三個假說的時候，光是繁配小鼠就耗時一年多之久。
“經過漫長的等待以后，我們組的孫雪蓮同學發現削弱神經干細胞之間的競爭之后，小鼠的腦子變大了，而且神經元數目顯著增多，這讓我們非常振奮。同時，這也是首次在哺乳動物中證明細胞競爭對于組織器官大小存在著調控作用”。吳青峰說。
而在利用單細胞測序，來解析神經干細胞之間是否存在細胞競爭時，擔任論文共同一作的陳振華在做了簡單的無監督分析以后，發現神經干細胞可以分成三大群。
這三大群具備不同的 Axin2 基因表達水平，細胞的狀態也不一樣。并且 Axin2 表達量越低，干細胞狀態越差。相比他們在基因嵌合體誘導實驗中所發現的競爭調控，這些數據是高度吻合的。至此，他們終于為這項研究畫上句號。
經歷了艱難的投稿之后，論文最終見刊于 Developmental Cell（IF 13.4），題目為《由 Axin2-p53 軸驅動的干細胞競爭控制著小鼠發育過程中的大腦大小》（Stem cell competition driven by the Axin2-p53 axis controls brain size during murine development），孫雪蓮和陳振華是第一作者，吳青峰擔任通訊作者 [1]。
發現新機制固然是件好事，不過任何事物都有兩面性，而此次發現的進化現象也并非絕對完美。如果細胞競爭沒有那么“卷”，那么對于個體發育和器官發育可能會更有利。
那么，優勝者細胞和失敗者細胞之間，到底是如何相互識別、并啟動清除機制的？這將是他們的下一個課題。
另一方面，他們還想繼續探究：削弱干細胞競爭所導致的腦器官變大，到底會對小鼠行為產生哪些深遠影響。
針對這一問題，他們將結合行為學與神經元電活性操縱等技術開展研究。
長期來看，課題組還要繼續摸索細胞競爭的生理作用。正如吳青峰所言：“神經干細胞競爭的研究才剛剛起步，希望神經發育領域的同行們一起努力，揭示更多的調控因子、分子機制、生理意義。相信細胞競爭的研究會為探索腦腫瘤、腦發育疾病和神經元脆弱性的起源提供新的視角
