來源：生物谷原創(chuàng) 2022-11-10 11:17
來自印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了免疫細胞中特殊基因的缺陷如何塑造阿爾茲海默病的進展。
盡管研究人員已經(jīng)識別出CX3CR1或許能作為阿爾茲海默病中機體小膠質(zhì)細胞激活的一個關(guān)鍵的檢查點調(diào)節(jié)子，但CX3CR1信號在調(diào)節(jié)Aβ所驅(qū)動的神經(jīng)變性機制（包括高度磷酸化的tau蛋白的積累）中的總體作用，目前研究人員尚不清楚。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Molecular Neurodegeneration上題為“CX3CR1 deficiency aggravates amyloid driven neuronal pathology and cognitive decline in Alzheimer's disease”的研究報告中，來自印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了免疫細胞中特殊基因的缺陷如何塑造阿爾茲海默病的進展。
這項研究報告中，研究者發(fā)現(xiàn)，在阿爾茲海默病動物模型中剔除與機體神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的特殊小膠質(zhì)細胞基因CX3CR1或許會導(dǎo)致疾病狀態(tài)家中以及大腦中斑塊的堆積，CX3CR1基因的缺陷會損傷小膠質(zhì)細胞向斑塊的移動過程。醫(yī)學(xué)博士Shweta Puntambekar說道，這項研究結(jié)果表明，當(dāng)缺失CX3CR1時，阿爾茲海默病中的小膠質(zhì)細胞在疾病的早期階段會變得功能失調(diào)。
對于更大的研究群體而言，這項研究指出研究人員如何在疾病早期階段靶向作用特殊的細胞類型，從而調(diào)節(jié)大腦中疾病的進展，最終調(diào)節(jié)阿爾茲海默病的認知結(jié)果。此前通過在人類和動物模型中進行研究后，研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小膠質(zhì)細胞被激活時，CX3CR1在神經(jīng)退行性疾病中處于下調(diào)狀態(tài)，而功能缺失的基因突變體—CX3CR1-V249I首先被發(fā)現(xiàn)，且其與機體黃斑變性的發(fā)生直接相關(guān)，后來研究人員發(fā)現(xiàn)其與阿爾茲海默病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥的發(fā)生有關(guān)。
小膠質(zhì)細胞中特殊基因的缺失或會驅(qū)動阿爾茲海默病進展。
圖片來源：Molecular Neurodegeneration (2022). DOI:10.1186/s13024-022-00545-9
此外，研究人員還分析了大腦中β淀粉樣蛋白和tau蛋白之間的關(guān)聯(lián)，這兩種蛋白是與機體神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的常見標志性蛋白，β淀粉樣蛋白能夠聚集在一起并形成斑塊，從而就會摧毀神經(jīng)細胞的連接，隨后tau蛋白就會在淀粉樣斑塊之后在大腦中形成。研究者Puntambekar說道，本文研究不僅揭示了β淀粉樣蛋白和tau蛋白之間的關(guān)聯(lián)，而且還揭示了機體的小膠質(zhì)細胞如何塑造整體的疾病進程。
當(dāng)CX3CR1基因缺失時，能作為抵御病毒、毒性物質(zhì)和受損神經(jīng)元第一道防線的機體免疫細胞或許就無法靠近斑塊來清除蛋白質(zhì)，這一過程發(fā)生在疾病早期，并會導(dǎo)致更多的神經(jīng)毒性事件，比如其它毒性β淀粉樣蛋白的積累以及后期疾病階段tau蛋白積累的加重。研究者表示，其中一些β淀粉樣蛋白或許無法作為一些不溶性斑塊在大腦中沉積，而是作為可溶性的斑塊在大腦中積累，且被證明與機體的認知功能下降有關(guān)，在缺失CX3CR1的情況下，這些β淀粉樣蛋白的水平就會增加。
大多數(shù)靶向作用大腦中β淀粉樣蛋白的療法都重點關(guān)注不溶性斑塊，但多年來藥物在臨床試驗中被證明是無效的。研究者說道，有了這組新的數(shù)據(jù)，如今我們就能開始研究阿爾茲海默病療法的臨床效率有限是否是由于沒有針對正確的β淀粉樣蛋白種類，以及是否研究人員需要開始針對其他可溶性的淀粉樣蛋白從而讓患者獲得更好的認知結(jié)果。
綜上，本文研究結(jié)果表明，β淀粉樣蛋白所驅(qū)動的小鼠機體小膠質(zhì)細胞中Cx3cr1的功能異常或許會加劇tau蛋白的超級磷酸化、神經(jīng)變性、突觸功能異常并損傷機體的工作記憶。（生物谷Bioon.com）
原始出處：
Puntambekar, S.S., Moutinho, M., Lin, P.BC. et al. CX3CR1 deficiency aggravates amyloid driven neuronal pathology and cognitive decline in Alzheimer’s disease. Mol Neurodegeneration 17, 47 (2022). doi：10.1186/s13024-022-00545-9
