來源：ASCO 2022-06-28 12:15
肝癌是世界上發病率和死亡率較高的惡性腫瘤之一，惡性程度極高。手術是肝癌的主要治療手段，但多數早期肝癌患者無癥狀，就診時已處于晚期。
肝癌是世界上發病率和死亡率較高的惡性腫瘤之一，惡性程度極高。手術是肝癌的主要治療手段，但多數早期肝癌患者無癥狀，就診時已處于晚期。長期以來，傳統的治療方法效果欠佳，術后復發率高，臨床預后較差。隨著分子診斷的發展和靶免治療藥物的出現，為肝癌患者帶來新的希望。為促進肝癌領域學術交流，傳遞肝癌診療的最新理念與趨勢，改善我國肝癌患者生存現狀，有幸邀請到中國醫學科學院腫瘤醫院畢新宇教授和浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院梁霄教授解讀ASCO年會中肝癌創新療法，分享肝癌免疫治療新進展，助力我國肝癌診療事業的發展。
眾多進展百花齊放，聯合治療提供新的治療策略
畢新宇教授：手術切除是肝癌患者治療的最佳手段，但是術后仍有高的轉移風險。在今年的ASCO年會中，發表了一項
肝動脈灌注化療（HAIC）用于合并微血管侵犯（MVI）的肝癌患者術后輔助治療的隨機對照研究（摘要：4013）。在意向治療（ITT） 人群中，中位無病生存期（DFS）治療組vs對照組為27.0 vs 11.3個月，復發率治療組vs對照組為40.1% vs 55.7%，觀察到的大多數不良反應（AE）為0-1級。該研究提示，基于FOLFOX方案的HAIC術后輔助治療，顯著提高了MVI肝癌患者的生存獲益，且安全性良好，為臨床實踐提供更多證據1。
另外一項由香港團隊發表的經動脈化療栓塞 (TACE) 和立體定向放射治療 (SBRT) 后聯合PD-L1治療局部晚期肝癌患者的安全性和有效性的研究（摘要號：4091）。研究結果顯示：雖然只有9%的患者獲得了手術切除的機會，但是客觀緩解率（ORR）達到了驚人的62.5%，尤其讓我們驚訝的是完全緩解率高達43.8%2。畢教授表示如此高的完全緩解率是來源于TACE聯合SBRT局部治療的疊加，再聯合系統治療的模式有效減少遠處轉移。同時，也期待后續的III期大樣本臨床研究，為局部進展期肝癌患者增加更加有力的武器。
畢新宇教授：近年來，肝癌的系統治療有了長足的進步，從索拉非尼的一枝獨秀，到現在靶免的百花齊放，但是新的一線治療方案對標的多數都是索拉非尼，缺少頭對頭的研究。今年ASCO年會中發表了一項免疫治療晚期不可切除肝癌的療效比較的meta分析3（摘要號：4098）。 畢教授講到，未來的治療方向一定是聯合治療模式，無論是免疫聯合TKI、或者雙免聯合，從整體的療效來看，聯合治療優于單藥的療效。
那么，肝癌治療從索拉非尼時代過渡到免疫治療時代，臨床治療有了更多選擇，那么如何選擇高效低毒的治療方案？作為一名外科醫生，在以多學科綜合治療為主的全程管理的治療模式下，外科占據什么樣的地位？外科什么時候介入才能給患者帶來更好的獲益？都是值得我們思考的問題。
勇于探索，TACE+信迪利單抗+貝伐珠單抗實現“高效低毒”
畢新宇教授：雖然手術切除是肝癌患者獲得長期生存的一個最佳治療手段，但是非常遺憾的是，我們國家的大部分肝癌患者在初診時已處于中晚期，只有20%的患者有機會接受手術治療。介入治療是非手術治療中最主要的治療方式，但是治療后除毒副作用外，還會誘發新生血管的生成，從而導致治療失敗。隨著靶免治療藥物的出現，靶免的聯合或者靶免聯合以TACE為代表的局部治療，取得了1+1＞2的優效結果。今年ASCO發表了一項信迪利單抗聯合貝伐珠單抗維持治療TACE經治的不可切除肝癌患者Ⅰb期研究（摘要號：e16165），該研究的主要研究終點是AE的發生率，次要的研究終點是ORR、疾病控制率（DCR）以及總生存期（OS）。結果顯示整體人群的中位PFS達7.2個月，基于mRECIST評估的ORR達80%，DCR達91.4%4。同樣，我們也看到所有的AE均為中度（＜2級）且可管理，安全性良好，后續期待TACE聯合靶向免疫治療為肝癌患者帶來更好的獲益。
免疫聯合靶向：信迪利單抗+索拉非尼為患者提供更多藥物選擇
畢新宇教授：本屆ASCO年會中報道的信迪利單抗聯合索拉非尼一線治療晚期肝癌的Ⅱ期研究結果（摘要號e16182），從安全性來說，僅1例患者發生3級免疫相關不良反應（TRAE），ORR為17%，DCR為33%，初步的結果顯示，信迪利單抗聯合索拉非尼的組合是超越了索拉非尼的單藥，而且安全性可控5。從患者生活質量的角度考慮，給患者帶來更多的獲益。我們也期待更多的數據的披露，給我們臨床用藥更多的的信心。
免疫聯合治療機遇與挑戰并存，biomarker方興未艾
免疫時代為肝癌的治療帶了新的廣闊天地，包括現在的免疫聯合VEGF靶向藥物或聯合TKI類藥物或聯合局部治療或者靶免聯合。同時，還有許多領域有待我們去探索，今年ASCO也發表了PD-1聯合DC細胞的治療、TACE聯合DC細胞的治療、PD-1、PD-L1聯合其他的一些細胞因子的治療。除了機遇外，我們也面臨著很多挑戰，比如，如何選擇高效低毒的治療方案，未來可否通過生物標志物（biomarker）來選擇治療方案。我也想呼吁我們國內肝癌治療領域的同道，肝癌免疫治療是一個新的時代帶給我們更多的機遇，我們應該聯合起來在這里深耕，發出我們中國的最強音。
新穎設計，療效顯著，“TACE和/或HAIC聯合靶免”將成為未來肝癌治療的發展趨勢
梁霄教授：今年ASCO大會上報道了一項信迪利單抗聯合貝伐珠單抗維持治療TACE經治的不可切除肝癌患者的Ⅰb期研究4（摘要號：e16165）。基于ORIENT-32研究，信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物已獲批用于晚期肝癌的一線治療。其實，在真實世界中，TACE治療聯合靶免治療的療法也是非常常見的，但是，在臨床中我們也會擔心反復的TACE可能會加重肝功能的損傷，再加上靶免治療，安全性能否有保障？該研究顯示出初步的臨床獲益和可接受的安全性，最終的生存結果值得期待。
梁霄教授：TACE治療在肝癌治療中占據重要的地位，但是我國肝癌患者多為中晚期，腫瘤負荷較大，患者預后差。TACE治療仍亟待深入探索，進一步提高患者的生存獲益。近年來HAIC在局部晚期的療效也得到廣泛認可，但是兩者之間病人的選擇應該是有差異的，針對這個問題，每個中心都有一定的經驗。從目前的數據來看，肝癌患者進行轉化治療選擇HAIC聯合靶免的多于TACE聯合靶免，但是沒有太多的數據支持。但是，我們預想無論是TACE還是HAIC，聯合靶免治療是未來肝癌治療的發展趨勢。
另外，TACE-HAIC聯合靶免治療或許能獲得更好的治療效果。因為反復TACE治療加重肝功能的損傷，所以，先通過TACE取得較好的療效后，再聯合HAIC以及靶免治療為肝癌的轉化治療實現新的突破。
系統治療不斷前移，免疫聯合治療方案突破肝癌一線治療瓶頸
梁霄教授：本屆ASCO年會中報道了一項肝動脈灌注化療（HAIC）用于合并微血管癌栓的肝癌患者術后輔助治療的隨機對照研究1（摘要號4013）。MVI是肝癌患者術后復發的高危因素，如何通過輔助治療來降低術后的復發率，改善高危復發患者的預后。在臨床中，我們大多選擇術后HAIC治療，這種治療方式可能是通過改善腫瘤微環境。
梁霄教授：本屆ASCO年會中報道的SBRT聯合信迪利單抗治療肝癌寡轉移患者的臨床研究（摘要：4071）為臨床帶來了很多啟示。SBRT是寡轉移性癌癥疾病的新興治療選擇，研究表明放射療法和免疫療法之間具有協同作用，免疫療法可能會增強放療的局部效果并減少轉移性復發。該研究入組了25例患者，共32個病灶接受SBRT聯合信迪利單抗治療。結果顯示，中位PFS和OS未達到，1年PFS率達70%，ORR 高達 96%，其中18例完全緩解（CR）和6例部分緩解（PR），14名患者發生了TRAE，不良反應多為1-2級，最常見的TRAE是皮疹、血小板計數減少、肌炎6。SBRT聯合信迪利單抗的方案是可以耐受的，期待最終的療效和安全性的數據，為臨床實踐提供更多選擇。
梁霄教授：今年ASCO大會上公布了一項信迪利單抗聯合索拉非尼一線治療晚期肝癌的Ⅱ期研究5（摘要號e16182），入組了12例不可切除或不適用于TACE治療的晚期肝癌患者。結果顯示ORR為17%，DCR為33%，OS未達到，安全性可控。自2008年索拉非尼上市后一直處于獨霸天下的狀態，現在PD-1聯合靶向治療在臨床中應用廣泛，我們也期待更多療效、安全性數據的披露。
那么，肝癌的系統治療如何選擇優勢人群，如何選擇治療方案，眾多藥物的排兵布陣和用藥時機都是以后的探索方向。作為一個外科醫生，我們更希望將不可切除的腫瘤轉化為可切除，進行新輔助治療或者術后進行輔助治療，都是希望降低患者的復發率，延長患者的無病生存期。
多學科、多手段聯合，MDT為治療肝癌“聚力”
梁霄教授：目前肝癌的治療已經達成共識，肝癌治療不能依靠單學科，而是應該以多學科綜合診療（MDT）的模式，通過合理整合多學科對同一疾病的不同認知，取長補短，彌補了各個專科獨自處理疾病時存在的不足，進行全程有序的管理模式，才能獲得更好的療效。肝癌常用的臨床治療方法包括外科手術( 包括肝臟切除和肝臟移植) 、介入、放療、靶向、免疫、消融、中醫藥治療等。 因此， 需要通過MDT模式在多個學科、多種治療方法中選擇最適合患者的個體化治療方案，創新運用MDT治療模式，為肝癌患者提供診斷、治療、隨診過程的“一站式”服務。
結語
大浪淘沙，方現精華，TACE聯合信迪利單抗和貝伐珠單抗滿足“高效低毒”的臨床需求，
系統治療不斷前移，新輔助和輔助治療降低患者的復發率，延長患者的無病生存期。聯合治療將改變晚期肝癌的治療格局，造福廣大肝癌患者。
參考文獻：
