一、JAK抑制劑靶點機理簡介
JAK是一種非受體酪氨酸激酶，在受到特異性生長因子、生長激素、趨化因子、細胞因子和多種細胞表面受體刺激后被激活，使其具有酪氨酸激酶活性并成對結合，二聚體JAK能發生自發性磷酸化，與STAT蛋白結合，使STAT轉錄因子磷酸化并轉移到細胞核內，影響DNA轉錄，從而影響基因的表達。
圖1. JAK/STAT信號通路圖
JAK-STAT信號通路功能廣泛，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。JAK家族有4個成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中，JAK1、JAK2和TYK2廣泛存在于體內各種組織和細胞中，JAK3主要存在于骨髓細胞、胸腺細胞、NK細胞及活化的B淋巴細胞、T淋巴細胞中。基于JAK激酶家族中各亞型的功能特點和特殊的組織分布，JAK1已成為免疫、炎癥和癌癥等疾病領域的新型靶點；JAK2已成為血液系統相關疾病治療和預防的確切作用靶點；JAK3已成為治療自身免疫性疾病的熱門靶標。
圖2. JAKs激酶靶點分布圖
然而，在抑制相關信號通路治療疾病的同時也帶來了一定的影響，例如JAK缺失或抑制可能會增加感染、貧血和中性粒細胞減少癥等不良反應。4個成員缺損或抑制對身體的影響見下表。
表1. JAK缺陷或抑制的影響
二、國外JAK抑制劑的競爭分析
目前，全球共有三款JAK抑制劑獲批上市。2011年，首個由美國Incyte公司開發的JAK抑制劑魯索利替尼（Ruxolitinib）在美國批準上市，是第一款專門用于治療骨髓纖維化的藥物。2012年，隨著托法替布（Tofacitinib）被FDA批準用于治療類風濕關節炎（RA）后，2017年，由Incyte和Eli Lilly合作開發的Baricitinib首先在歐洲獲得上市許可，但其在FDA的上市申請遭到拒絕；在完善相關臨床試驗后，2018年1月Baricitinib最終獲得了FDA的許可，可謂一波三折。
表2.已獲批上市的JAK抑制劑
魯索利替尼作為首個專門用于治療骨纖維化的藥物，雖然獲批的適應癥發病率較小，但臨床高度未滿足，且隨著適應癥的不斷擴展，以及其有望進一步在實體瘤中應用,近幾年市場不斷攀升，并預計在2024年達40.99億美元，實屬JAK抑制劑中的重磅炸彈。
JAK抑制劑在RA領域的成功應用，打破了傳統風濕類藥物和生物藥的治療途徑。與傳統治療藥物及生物類抗風濕藥相比，兼具可改善病情、安全性好、口服用藥便捷等優勢，為類風濕關節炎治療提供了新的治療策略，因此JAK抑制劑在國外權威指南中具有與生物制劑同等的治療地位。且近年來隨著對其機理的不斷深入研究，JAK抑制劑在臨床應用方面也不斷擴展，獲批以及在研的適應癥還包括潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、特應性皮炎以及強直性脊柱炎等自身免疫性疾病。托法替布作為首個獲批上市的口服類風濕關節炎治療藥物，有著市場的先發優勢，2017年市場已達14.57億元美元，并且預計2024年可達33.68億美元。
巴瑞昔布作為第二個口服給藥獲批的RA治療藥物，其優異的臨床有效性結果，且與托法替布相比為每日一次給藥，曾一度被業界看好有望超越托法替布的另一款JAK抑制劑的重磅炸彈。然而，其在FDA的上市申請因為血栓栓塞風險的安全性擔憂問題而遭挫。雖然提前重新提交的申請使得其他JAK抑制劑難以輕易將其排擠出市場，但對其商業價值也帶來了一定的損害。并隨著市場后來者的競爭，分析師預測該藥物在2024年僅達12.91億美元左右。
圖1. 已上市JAK抑制劑市場（億美元）
數據來源：cortellis
近年來，JAK抑制劑已吸引了制藥行業的極大關注，預計在2020年左右，將會有若干新的JAK抗風濕藥物上市。已獲批的JAK抑制劑都屬于非選擇性的JAK抑制劑；而選擇性JAK抑制劑已有多個進入臨床后期階段，例如用于自身免疫性疾病治療的藥物Upadacitinib、Fligotinib和Peficitinib等以及用于治療血液系統疾病的Itacitinib和Fedratinib。
表3.臨床后期的JAK抑制劑
隨著JAK抑制劑的持續市場滲透，風濕病學領域的治療格局將進一步改變，根據EvaluatePharma預測，該類藥物在2024年將占到整個市場規模的24%。目前，輝瑞的托法替布主導JAK市場。不過，在2024年，艾伯維的JAK1抑制劑upadacitinib將成為該類別中最暢銷的產品，銷售額將達到35.10億美元，吉利德的JAK1抑制劑filgotinib在2024年的銷售額也將分別達到14億美元。另外，隨著多個JAK抑制劑陸續進場，該類藥物將呈現出類似于TNF抑制劑類的局面，競爭將集中體現在展現差異化特征以及確保優先采用。
圖2. 已上市及臨床后期的JAK抑制劑市場預測（億美元）
數據來源：cortellis
除了以上處于研發后期的JAK抑制劑，目前全球有公開在研信息的JAK抑制劑還有20多個。隨著進入JAK抑制劑領域的企業的增多及競爭的白熾化，多個企業還在給藥途徑和臨床未滿需求的新適應癥需求上進行差異化研發。例如輝瑞公司的PF-06700841用于斑禿、白癜風適應癥的研究；Delgocitinib和Ruxolitinib外用給藥劑型。
三、國內JAK抑制劑的開發競爭分析
目前，國內僅托法替布一個JAK抑制劑于2017年3月獲批進口，之后輝瑞又于2018年2月新申報口服液和新適應癥。另外，多款申報進口已進入III期臨床階段，并有望在近年獲批上市。
表4.JAK抑制劑原研進口中國申報狀態
在仿制藥研發方面，用于RA治療的托法替布也是國內企業爭相搶仿的對象。據火石創造數據庫數據顯示，國內已有超過30家藥企申報了托法替布的仿制藥，其中原料藥最早獲批臨床的是江蘇奧賽藥業、制劑產品最早獲批的是正大天晴。托法替布中國的化合物專利于2020年到期，但正大天晴對其提交了無效宣告請求，并2018年3月被宣告全部無效。若輝瑞不起訴，那么正大天晴的托法替布將很大可能拿下首仿，在2020年以前提前上市。然而，重磅炸彈魯索利替尼由于獲批的適應癥多為罕見病，且原研遲遲未在國內獲批上市等原因，目前暫無仿制藥的申報信息。
除了托法替布仿制藥之外，目前國內企業也在積極布局JAK的創新藥，但國內在該靶點創新藥的開發起步較晚，其中且進展最快的為恒瑞的JAK1抑制劑新藥SHR0302，RA適應癥的開發已進入臨床II期階段。海正藥業的DTRMHS-07膠囊以及四川科倫KL130008膠囊也均進入I期臨床階段。另外，根據公開信息顯示，國內還有多個JAK抑制劑處于臨床前研究階段。但在靶點亞型的選擇上，已披露的信息顯示多為選擇性的JAK抑制劑。
表5. JAK抑制劑的國內創新藥布局情況
四、結語
根據流行病學顯示，在我國目前約有3-4千萬人口罹患自身免疫性疾病。雖然作為全球第二大醫藥市場，但我國目前自身免疫領域市場份額僅占全球市場份額的1.2%左右。在風濕免疫領域國內已有多個單抗藥物獲批上市，與國外單抗藥物在類風濕關節炎市場中叱詫風云相差巨大，市場滲透率不到0.2%（三生制藥年報）。顯著的國內用藥結構和市場差異，除了與中國大眾及患者對疾病知曉率和診療率低等相關外，自身免疫性疾病不危及生命但影響生活質量，與腫瘤治療相比患者對用藥需求剛性相對較弱。且相對于傳統的治療藥物相比，由于生物制劑價格太貴、注射給藥且大多數地區沒有被納入醫保等因素，經濟能力一般的患者較難承受。
相比之下，JAK抑制劑作為新型機制的口服小分子靶向藥物，其有效性和安全性與生物制劑相似，但價格更便宜，且只需口服，可顯著提高患者的治療依從性。隨著國內企業在JAK抑制劑仿制藥和創新藥研發的共同推進，更多JAK抑制劑將在國內上市及推廣，同時可進一步提高患者對該疾病的認知及治療，并有望在國內被廣泛應用于自身免疫疾病的治療。
原標題：洞察 | JAK抑制劑：國內外競爭態勢分析
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