今年年初,美國兩名免疫功能不全的受試者在接受了含有耐藥細菌的糞便微生物移植(fecal microbiota transplantation, FMT)臨床試驗后,發生嚴重感染,其中一名 73 歲患者不幸死亡。
隨后于 6 月,美國食品和藥品監督管理局(FDA)發布通知,警告糞便微生物移植治療方法存在嚴重的潛在健康風險,甚至可能危及生命。同時,FDA 緊急叫停了一系列相關臨床試驗。
圖 | 糞便微生物移植治療方法存在嚴重的潛在健康風險(來源:Imperial College London)
一時間,關于糞便微生物移植安全性的爭論甚囂塵上。就在本周三,事件細節得以公布。
10 月 30 日,頂級醫學雜志 New England Journal of Medicine 在線發表 3 篇文章,介紹糞便微生物移植相關問題。其中一篇文章詳細介紹了整個事件的因果始末。
如此不幸的案例,是偶然,還是必然?糞便微生物移植是否可以信賴?
糞便能帶給我們什么
人類生活在滿是微生物的世界中,而人體本身,也是一個微生物的世界。
在人體中,約有 100 萬億個細菌存在。這總重量約3斤的小生靈們,或參與著、或主導著作為宿主的我們的喜怒哀樂、生老病死。
從是否可以正常代謝消化,到健康免疫、防御疾病,甚至是誰和誰互相更吸引等一系列社會行為,都與你身體內的這一微小群體息息相關,而微生物相關的內容也在近年來成為研究與投資的一項熱點。
一般來說,成年人的微生物菌落相對穩定,但人與人之間的差異卻很大。糞便移植,正是一種通過將健康捐贈者糞便菌群轉移到病人體內,幫助患者恢復腸道菌落平衡,達到治療目的的一種醫療手段。
糞便微生物移植(Fecal microbiota transplant,FMT),也被稱為糞便移植,是一種通過灌腸、胃喉、或口服膠囊等途徑,把健康捐贈者糞便菌群轉移到患者體內,幫助其恢復腸道菌落平衡,達到治療目的的一種醫學療法。
有相當數量的研究證實,糞便移植有助治療受艱難梭菌感染的患者,同時該療法也被應用于自身免疫疾病及神經系統疾病的治療中。2013 年起,FDA將糞便移植當做“實驗性藥物”進行監管。
糞便“殺人”始末
事實上,糞便入藥在自然界和人類文明中都留下過痕跡,初生的動物會吃母親的糞便幫助消化食物,而中醫中也有將各種動物糞便成分入藥的記載。
近幾年來,隨著人們對腸道微生物研究工作的深入,關于微生物群落與肥胖、炎癥性腸病、心臟病、結腸癌,甚至抑郁癥、孤獨癥等疾病的各項臨床試驗進入了蓬勃發展的階段。
但能救人,也能害人,電視劇《延禧攻略》中就有金湯殺人的橋段。暫不推敲影視作品的劇情是否合理,眼下就是一個活生生的案例。
第一位發生嚴重感染的受試者是一名 69 歲的男性,是一名終末期肝病模型評分為 18 的肝硬化患者。他所參與的是一項名為 FMT 口服膠囊治療難治型肝性腦病的臨床試驗。
受試者分別在 2019 年 3 月、4 月的 5 次治療中,共服用了 15 枚 FMT 膠囊。與此同時,在接受 FMT 臨床試驗的前、中、后期,該受試者也接受了基于利福昔明的肝性腦病預防治療。在完成最后一次(2019 年 5 月)劑量的 17 天內,患者并無明顯副作用,但隨后出現高燒、咳嗽癥狀。
血培養結果顯示,為產超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)大腸桿菌感染。隨后經過抗生素治療轉危為安。
圖 | 這名死者是在麻省總醫院(Massachusetts General Hospital)接受的臨床試驗 (來源:Harvard Medical School)
但另一位受試者卻沒有這么幸運。
第二名受試者是一名 73 歲的骨髓增生異常綜合征患者,該受試者所參與的項目為在接受異基因造血干細胞移植前、后服用 FMT 膠囊(編號 NCT03420482)。該受試者在接受干細胞移植的前 4 天、前 3 天分別共服用了 15 枚 FMT 膠囊。
術后第五天,受試者出現高燒、發冷、意識不清等癥狀。很快受試者情況發生惡化,兩天后死于嚴重的敗血癥。最終血培養結果顯示,為產 ESBL 大腸桿菌感染。
是偶然嗎?
兩位受試者在參與不同的臨床試驗后,雙雙感染相同的耐藥細菌。這,是偶然么?
經過后續研究確認,兩名受試者所接受的 FMT 膠囊均來自同一個捐贈者的同批次產品。不僅如此,來自該捐贈者的三批次糞便中均被發現有產 ESBL 大腸桿菌。
圖 | 冷凍保存的 FMT 產品 (來源:The New York Times)
隨后,研究者對兩名受試者之前的糞便樣本進行分析,檢測結果呈陰性。通過基因測序分析,顯示這兩名受試者所感染的細菌與捐贈者具有高度的遺傳相關性。
毫無疑問,善意的捐贈者就是“真兇”,而這些異常的 FMT 膠囊就是致死的兇器。
那是否還有其他的“受害者”呢?其他受試者狀況又如何呢?
包括上述兩名受試者,共有 22 人接受了源于這位捐贈者的 FMT 膠囊,其中 16 位參與的項目為治療復發性或難治性艱難梭菌感染的臨床試驗,上述兩項臨床試驗包含了其余 6 位受試者。
通過 ESBL 選擇性培養基篩查,部分患者的菌培結果呈陽性,但尚未出現相似的感染狀況。
健康的糞便千金難得
那么,這些暗藏殺機的 FMT 膠囊是如何逃過審查的呢?
這就不得不提起糞便微生物移植供體的篩查條件。在 2019 年之前,ESBL 微生物并非是捐贈者篩查的檢查項目。2019 年 1 月,為了響應 FDA 對于另一項臨床研究的要求,該團隊研究者已經前瞻性地在其他供體的研究中,全面展開 ESBL 微生物的篩查,但卻并未銷毀或將這一篩查回溯到之前完成的樣品中。
而這批可以殺人的 FMT 膠囊恰恰完成制作于 2018 年 11 月。
圖 | 糞便微生物移植供體篩查條件(2018 年)(來源:The new England journal of medicine)