在如今被自噬、circRNA、LncRNA、外泌體、腸道菌群、免疫治療等各種研究熱點充斥的年代，已經(jīng)很難讀到這么清新脫俗的文獻(xiàn)了，如同連續(xù)吃了一個月的大魚大肉，突然上了一盤清炒小白菜。（在此多謝Dr. Zhang M的分享）。
膽固醇在動脈粥樣硬化（AS）中的作用已經(jīng)毋庸置疑。血循環(huán)中的LDL突破內(nèi)膜進(jìn)入血管壁，是AS的早期事件和啟動因素。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，LDL是被動的穿過受損的血管內(nèi)膜浸潤到血管壁的(Fig 1. A)。
Fig 1. 傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，由于各種因素（如血流動力學(xué)改變、炎性因子、脂質(zhì)等）導(dǎo)致血管內(nèi)皮發(fā)生凋亡/損傷，或者增殖修復(fù)能力減弱，進(jìn)而引起內(nèi)膜通透性增加，血循環(huán)中的LDL由此穿透內(nèi)膜（或內(nèi)膜間隙）進(jìn)入血管壁（過程A）。圖片來自參考文獻(xiàn) [1]。
然而，Nature最近的這篇報道，完全推翻了內(nèi)科書上公認(rèn)的觀點：LDL并非被動浸入內(nèi)膜下，而是通過與內(nèi)皮細(xì)胞上的SR-B1受體結(jié)合，主動轉(zhuǎn)運到內(nèi)膜下。內(nèi)皮細(xì)胞SR-B1敲除小鼠動脈泡沫細(xì)胞和斑塊明顯減少 [2]。
Fig 2. 可以看到，與對照組（Apoe?/?SR-B1(fl/fl))相比，SR-B1敲除小鼠（Apoe?/?SR-B1(?EC )小鼠斑塊減輕程度非常明顯。
通過給小鼠靜脈注射DiI標(biāo)記的LDL(DiI-LDL)，發(fā)現(xiàn)SR-B1敲除小鼠血管壁中脂蛋白的含量明顯減少。這說明了SR-B1介導(dǎo)了脂蛋白從血循環(huán)到血管壁的跨細(xì)胞運輸。同時他們進(jìn)一步證明了SR-B1的C末端胞質(zhì)尾部的氨基酸487-494（IQAYSESL）對內(nèi)皮細(xì)胞攝取LDL和轉(zhuǎn)胞吞作用至關(guān)重要。
Fig 3. 上為對照組，下為SR-B1敲除組。
由于SR-B1缺乏內(nèi)化作用的蛋白序列Tyr-X-X-θ，因此SR-B1對LDL的轉(zhuǎn)胞吞作用肯定還需要“助手”。他們發(fā)現(xiàn)，一旦SR-B1攝取了LDL，就會募集DOCK4，DOCK4負(fù)責(zé)SR-B1和LDL的結(jié)合完成內(nèi)化作用，但是DOCK4對LDL的攝取無影響。因此，內(nèi)皮細(xì)胞SR-B1和DOCK4對LDL的轉(zhuǎn)運過程均是不可或缺的。
Fig 4. SR-B1介導(dǎo)LDL轉(zhuǎn)運穿過內(nèi)皮，并被巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞。LDL與SR-B1的質(zhì)的C末端氨基酸487-494（IQAYSESL）結(jié)構(gòu)域結(jié)合，然后募集DOCK4，DOCK4通過促進(jìn)LDL與SR-B1的偶聯(lián)結(jié)合促進(jìn)SR-B1的內(nèi)化和LDL的轉(zhuǎn)運。
正如篇頭所述，在動脈粥樣硬化研究領(lǐng)域，不乏各種研究熱點，如自噬、炎性小體、circRNA、LncRNA、外泌體、腸道菌群等，而且每隔兩三年就會蹦出新的研究熱點，雖然由此帶來的高分文章源源不斷，但是小編對于這樣的科研感到渺茫，因為這些研究很難轉(zhuǎn)化為某種治療藥物。高昂的科研經(jīng)費催出了高分的文章，卻沒有推動醫(yī)學(xué)的發(fā)展。作為一名臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)的學(xué)生，小編目光一向短淺和局限，認(rèn)為如果科研不能轉(zhuǎn)化為某種藥物或者治療手段，其意義真的不大。自從上個世紀(jì)七八十年代的他汀問世以來，在冠心病治療領(lǐng)域，再也沒出現(xiàn)像樣的突破性研究（不好意思，扯遠(yuǎn)了）。
Than, why?
動脈粥樣硬化（AS）是一個復(fù)雜的過程，涉及到多種細(xì)胞的多種生理病理過程，如單核-巨噬細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，T細(xì)胞，肥大細(xì)胞....，這里面又交匯著炎癥、凋亡、自噬、增殖遷移、血管生成、脂質(zhì)代謝等多種過程，亂的真像一鍋糊了的粥。無論怎樣，血管內(nèi)皮的變化是AS的起始，一旦脂質(zhì)開始在內(nèi)膜下沉積，便觸動了多米諾骨牌的開關(guān)，整個過程便變的復(fù)雜而且難以逆轉(zhuǎn)。這可能也是針對上述各種細(xì)胞的體外或體內(nèi)實驗，即使取得了欣喜的結(jié)果，也難以應(yīng)用到臨床的原因。周而復(fù)始，研究變成了畫大餅。總之，缺乏特定的靶點，便難以轉(zhuǎn)化為藥物。因此，只有從源頭（內(nèi)皮）阻止AS過程，才有望取得突破。然而，以往認(rèn)為，脂質(zhì)是被動的穿過受損的血管內(nèi)膜浸潤到內(nèi)膜下的，這種模糊的過程是最令人厭惡的，就像醫(yī)生給你診斷個什么什么綜合征，卻告訴你沒有很好的藥物。
寫到這里，越發(fā)對當(dāng)前的這篇研究推崇備至，實用而且接地氣。這篇研究不僅明確了LDL進(jìn)入血管壁的方式，還給出了特點的靶點——SR-B1。而針對受體進(jìn)行藥物設(shè)計是最容易成功的手段之一，就像目前火熱的腫瘤免疫治療藥物PD1/L1和CTLA-4。設(shè)計特定SR-B1封閉抗體或者抑制劑，均有望轉(zhuǎn)化為治療冠心病的新藥物。
鑒于小編的無知，小編認(rèn)認(rèn)真真查閱了SR-B1的資料，以及Philip W. Shaul等人（本研究的通訊作者，美國人）進(jìn)行這項研究的“動機(jī)”。Unexpectedly, Shaul PW竟然也是站在巨人肩膀上取得了成功。早在2015年，雜志Cardiovasc Res便發(fā)表了加拿大多倫多大學(xué)題為“A novel assay uncovers an unexpected role for SR-BI in LDL transcytosis”的研究[3]，正如題目中的unexpected一樣，這篇研究意外的鑒定出了SR-B1介導(dǎo) LDL transcytosis的特殊作用，并也通過SR-BI敲基因小鼠得到了驗證。實在不明白為什么這樣首創(chuàng)的突破性研究只發(fā)了一個6分多的雜志（難道也是學(xué)生為了著急畢業(yè)？)，而后面的研究則發(fā)了Nature....這也說明了看文獻(xiàn)不能挑肥揀瘦，高分文章很可能是建立在前期低分文章基礎(chǔ)之上的。
同時，鑒于SR-B1只是清道夫受體（scavenger receptor）家族的一個小成員，小編本想繼續(xù)搜集一下其他SR的作用（以及SR-B1的其他作用），但是小編今天身體有恙，請看下章分解吧。
同時，我們期待SR-B1的后續(xù)研究，爭取早日為全世界的冠心病患者帶來福音。
參考文獻(xiàn)
1. Qiao L, Chen W. Atheroprotective effects and molecular targets of bioactive compounds from traditional Chinese medicine. Pharmacol Res. 2018 Sep;135:212-229.
2. Huang L, Chambliss KL, et al. SR-B1 drives endothelial cell LDL transcytosis via DOCK4 to promote atherosclerosis. Nature. 2019 Apr 24. doi: 10.1038/s41586-019-1140-4.
3. Susan M. Armstrong, et al. A novel assay uncovers an unexpected role for SR-BI in LDL transcytosis. Cardiovasc Res. 2015 Nov 1; 108(2): 268–277.
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