近日，由榮昌生物制藥自主研發的國內首個原研抗體偶聯藥物（ADC）注射用維迪西妥單抗（商品名：愛地希?）的新適應癥通過國家醫保談判，被納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2022版）》乙類部分，用于既往接受過含鉑化療且HER2過表達的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。新版醫保目錄將于2023年3月1日開始執行。基于此項捷訊，中國醫學科學院腫瘤醫院邢念增教授和四川大學華西醫院魏強教授將為我們做出解讀。
國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院副院長、泌尿外科主任、山西醫院總院長
全國政協委員
“百千萬人才工程”國家級人才
國家＂有突出貢獻中青年專家“
國之名醫
“吳楊獎”獲得者
享受國務院特殊津貼
擔任中國醫師協會泌尿外科醫師分會會長、中華醫學會泌尿外科分會委員兼副秘書長
全球華人醫師協會理事兼泌尿分會副會長、中華腔鏡泌尿外科雜志副總編、
中華泌尿外科雜志常委編委、 J of Urol編委等學術職務
擅長泌尿系腫瘤的診治及泌尿微創手術、多項技術處于國內或國際先進水平
國內外發表學術論文300余篇，其中SCI 100余篇。獲省部級以上科技獎10余項
四川大學華西醫院泌尿系統疾病中心主任、泌尿外科學科主任
中華醫學會泌尿外科學分會（CUA）副主任委員
中國醫師協會泌尿外科學分會（CUDA）副會長
中國臨床腫瘤學會（CSCO）前列腺癌、腎癌專委會副主任委員
四川省醫學會泌尿外科專委會主任委員
四川省抗癌協會泌尿男生殖腫瘤專委會主任委員
四川省醫師協會外科機器人醫師分會會長
PCAN、CMJ及EBM編委
中華泌尿外科雜志常務編委
尿路上皮癌治療亟待改革，ADC藥物治療“曙光乍現”
尿路上皮癌（UC）是臨床常見泌尿生殖系統腫瘤之一，其復發率、轉移率較高，轉移性尿路上皮癌中位生存期約14~15個月，5年生存率約5%[1]，臨床亟需更加高效、精準的治療來進一步延長患者的生存期。隨著對尿路上皮癌治療策略的不斷探索，免疫檢查點抑制劑也逐漸應用于尿路上皮癌的一/二線治療，然而隨著IMvigor 211Ⅲ期研究的失利以及Keynote-361研究未達到終點[2]等，免疫療法似乎進入瓶頸；此外，對于經鉑類化療和免疫檢查點抑制劑治療失敗的尿路上皮癌患者，后續治療選擇也非常有限。伴隨ADC藥物在尿路上皮癌中研究的迅速發展，晚期尿路上皮癌患者有了更多的選擇，針對靶向Nectin-4靶點的Enfortumab Vedotine（EV），靶向Trop2靶點的Sacituzumab Govitecan（SG）以及靶向HER2靶點的維迪西妥單抗（愛地希?，RC48）都展現出來優效獲益。
魏強教授：ADC藥物在泌尿系統腫瘤尤其是尿路上皮癌領域，在國內外都開展了多項重要研究。ADC用于治療晚期尿路上皮癌，取得了遠比免疫檢查點抑制劑更好的臨床獲益。盡管國外相關研究起步較早，EV、SG等藥物的臨床II期研究數據早時間公布，但是我們很驚喜的看到國內自主原研的HER2-ADC藥物，異軍突起甚至可以說后來居上，特別是在腫瘤緩解率上，維迪西妥單抗聯合免疫給我印象深刻。現在我們認為，ADC藥物之所有能夠取得這么突出的成績得益于抗體藥物偶聯物的獨特作用機制——通過單克隆抗體偶聯細胞毒藥物，能夠精準地靶向作用于腫瘤細胞，不僅能提高抗腫瘤的療效，能夠在HER2表達的腫瘤細胞處大做文章，讓強有力的新一代細胞毒素MMAE在腫瘤靶區域精準投放，也能避免正常組織的損傷，在臨床上應用這類藥物我們確實發現其骨髓抑制是低于傳統化療的。維迪西妥單抗聯合免疫治療，目前探索的如火如荼，例如RC48-C014研究開啟了維迪西妥單抗聯合免疫的模式，取得很好的突破，其他一些研究也在進行，包括對于圍術期應用這類聯合模式的探索，例如來自我們華西醫院HOPE-03的研究[3]也在總結這方面的經驗等等。從一個泌尿外科醫生角度看，我認為ADC聯合免疫類藥物的臨床意義非常值得持續探索，能夠解決一部分無法手術患者的降期轉化，能夠解決一部分患者保留膀胱提升生活品質的需求，能夠滿足患者對腫瘤的高效控制，獲得長期生存，這些都是我們不斷追求的目標。所以，ADC藥物作為新興的發展領域，這無疑是一個循序漸進，良性發展過程，相信ADC藥物會為中國泌尿腫瘤綜合治療領域開辟出一條更好的道路。
維迪西妥單抗加冕“國研之光“，尿路上皮癌領域佳績頻出
在國內ADC新藥研發空白的前提下，維迪西妥單抗攻克了抗HER2單抗綴合物研發核心關鍵技術，具有可裂解連接子、具有旁觀者效應（Bystander effect）的小分子毒素MMAE，能有效的殺傷HER2低表達、或表達不均一的腫瘤，這樣的藥物設計思路，既是填補了國際上抗HER2治療藥物陣營的空白，也是來源于對臨床需求的滿足，使得維迪西妥單抗最終在尿路上皮癌、胃癌等腫瘤治療上取得了突破性進展，成為第一個進入臨床試驗的中國自主研發的ADC藥物，中美雙報，取得巨大突破，對拓寬HER2相關實體腫瘤的綜合治療思路，具有重大的里程碑意義。
在維迪西妥單抗應用于尿路上皮癌治療的探索中，有多項研究取得了全球關注——RC48-C005、RC48-C009、RC48-C011以及RC48-C014。其中RC48-C005與RC48-C009研究的匯總分析結果顯示：總體客觀緩解率（ORR）為50.5%，其中HER2 FISH 或IHC3 的ORR為62.2%；截至2021年9月4日，中位PFS時間為5.9個月，中位OS時間為14.2個月，RC48-C005與RC48-C009研究表明維迪西妥單抗能夠給HER2過表達的UC患者帶來治療獲益[4]。RC48-C011是一項評估維迪西妥單抗在常規化療失敗后HER2陰性晚期UC患者中活性和安全性的研究，所有患者ORR為26.3%，DCR為94.7%，中位PFS為5.5個月，中位OS為16.4個月，且未出現新的安全信號，該研究表明維迪西妥單抗不僅能夠給HER2過表達的UC患者帶來治療獲益，同時也為HER2低表達及陰性UC患者帶來希望[5]。而在另一項IB/II期臨床研究RC48-C014中，維迪西妥單抗聯合PD-1單抗治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，一線治療的ORR超過了70%，中位PFS達到9.2個月，在HER2 IHC 3 患者亞組中ORR更是達到100%，且安全性方面在3級及以上不良事件的發生率上較國際上其他ADC藥物也具有優勢[6]。
魏強教授：“道阻且長，行則將至”，過去我國在原研藥物設計和臨床研究工作的開展，一直是慢于歐美等國家的，但是隨著近年來國家對于原研藥研發的重視、支持以及臨床科研的不斷探索，我國藥物研發已經緊跟國際前沿步伐，維迪西妥單抗這樣一個代表著中國藥物研發實力的ADC就是一個很好的實例。有了先行者的指引，我想將會有更多民族原研藥物加入到加速領域內藥物研發進程的大軍中；我更加相信，民族制藥企業與中國研究者，同樣擁有著向世界展示中國力量的實力，將在未來挑起大國的世界擔當與責任，服務更多全球患者！期待能有更多代表著中國智慧的原研藥物能夠以滿足實際臨床需求、惠及世界腫瘤患者為原則，從而閃耀國際，再傳治療福音。
維迪西妥單抗不斷突破，先后獲得2022版CSCO UC診療指南、CUA指南全面推薦
《中國臨床腫瘤學會(CSCO)尿路上皮癌診療指南(2022)》[7]將維迪西妥單抗納入指南一線治療推薦，此項推薦基于在2022 ASCO-GU以及2022 ASCO大會上披露更新的RC48-C014研究的出色結果。此前，維迪西妥單抗作為尿路上皮癌二線及后線治療的Ⅲ級推薦方案，被寫入2021版CSCO指南。2022版指南更新，不僅將維迪西妥單抗單藥的二線、后線治療推薦等級從Ⅲ級提升至Ⅱ級，還首次將維迪西妥單抗聯合特瑞普利單抗新增納入一線治療和三線治療的Ⅲ級推薦，這對臨床醫生更好地理解并應用維迪西妥單抗意義重大。至此，維迪西妥單抗依靠其在尿路上皮癌中的臨床優勢獲得國內權威指南全線治療推薦。此外，2022版《CSCO尿路上皮癌診療指南》，還較大篇幅更新了病理診斷部分的描述，推薦所有局部晚期或轉移性尿路上皮癌及術后病理診斷為基層浸潤性尿路上皮癌（≥pT2）的患者需進行常規檢測HER2，而維迪西妥單抗正是以HER2為靶點。
《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》[8]（CUA指南）于2022年再次更新，此次更新新增維迪西妥單抗用于至少一次系統性治療失敗的HER2表達的局部進展期或轉移性尿路上皮癌的推薦，實現了維迪西妥單抗在CUA指南推薦中零的突破；同時，CUA指南也新增了針對晚期膀胱癌進行HER2檢測以評估預后及指導治療的推薦。
邢念增教授：過去，國外腫瘤指南對創新藥物的推薦多基于其開展的大型臨床研究的患者獲益，但既往國外創新藥開展的多項國際多中心研究納入的中國患者有限，我們缺乏大規模中國人群的研究數據。與國外的NCCN，ESMO等指南不同，國內抗腫瘤治療權威指南如CSCO指南和CUA指南會不僅綜合考慮藥物可及性、當地地區醫療經濟差異、國家藥品監督管理局（NMPA）批準范圍，以及我國醫保報銷政策等因素，同時納入了包括我國研究者參與或主導的國際臨床研究以及我國擁有自主知識產權藥物，提高患者用藥可及性，助力我國腫瘤臨床診療策略的優化與進步。因此國內指南對廣大基層醫生的影響巨大，在規范臨床醫生診療、指導臨床實踐方面醫有重大的指導意義，從而保證患者得到公平、均等的治療，以達到最佳的治療效果，并且也能夠在醫保政策落地之后，享受到經濟支付方面的福利。
維迪西妥單抗尿路上皮癌適應癥進入醫保目錄，惠及更多患者
2023年國家醫保報銷目錄正式公布，其中新增數類臨床迫切需求且療效與安全性肯定的治療藥物。維迪西妥單抗是全球首個獲批用于治療尿路上皮癌的HER2抗體偶聯藥物（ADC），也是目前唯一進入國家醫保藥品目錄的重磅國產原研ADC藥物。此次新適應癥被納入新版國家醫保藥品目錄，意味著中國尿路上皮癌精準診療新時代全面開啟。
邢念增教授：值得一提的是，作為我國首個獲批適應癥的民族原研ADC，維迪西妥單抗在不到兩年的時間先后以胃癌適應癥和尿路上皮癌適應癥被納入2022和2023醫保報銷，速度之快，令人不禁感嘆妥妥的“中國速度“。我認為此次維迪西妥單抗再入醫保的意義主要有以下兩方面：首先，其覆蓋并滿足了更多尿路上皮癌患者的實際治療需求，將會有更多患者能夠享受到高效、低毒與經濟性更佳的優選治療方案。再者，其提高了領域內臨床醫生抗擊晚期尿路上皮癌的信心。既往，晚期尿路上皮癌面臨患者預后差，藥物可及性低等困境，而民族原研ADC維迪西妥單抗能夠成功上市并以最快速度進入醫保，無疑是將臨床醫生的治療利器更加打磨閃光，提高了我們共同抗癌的信心。此外，隨著人民生活水平的不斷提高，越來越多的患者和家庭對ADC創新藥的神奇療效有所了解，咨詢的人也與日俱增，所以我們對于患者的個體化治療的指導意見，應該充分考慮診斷層面對HER2進行必要的檢測，各家醫院需要病理科將HER2列為膀胱腫瘤診斷的基本靶標，因為HER2有表達人群比例近60%，只是程度不同，能夠讓更多的患者充分了解自己的疾病的細胞分型、分子分型，進而有針對性的給與相應治療，才能讓治療的最終獲益最大化。
參考文獻
1. 李彎,等. 中國尿路上皮癌疾病負擔與臨床未滿足需求分析.中國研究型醫院, 2019, 7(2): 36-39
2. 龍慧民,等..轉移性尿路上皮癌的藥物治療研究進展.浙江醫學,2021,43(17):1824-1829.
3. Feng Wen. et al.2022 ESMO asia.Abstract 135O.
4. Journal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, 2022) 4520-4520.
5. Journal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, 2022) 4519-4519.
6. Journal of Clinical Oncology 40, no. 6_suppl (February 20, 2022) 515-515.
7. 中國臨床腫瘤學會(CSCO)尿路上皮癌診療指南(2022)
8. 中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南
