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對于癌癥的個性化治療依賴于不同腫瘤亞型中特定的生物標志物的識別與鑒定。基于生物標志物的腫瘤治療方式比傳統療法有很大的優勢，由此，生物標志物也成為了抗癌藥開發過程中關鍵的一部分。

臨床試驗中，借助生物標志物，可以遴選出更符合條件的入組者，進而優化臨床試驗設計，得到更好的試驗結果。2006-2015年，在藥物申請中，具備生物標志物藥物的批準率是不具備生物標志物藥物的三倍。

根據醫療需要的迫切程度，對于那些將生物標志物作為開發環節的藥物，醫藥監管機構可能會提供一個加速審批途徑。基于一期或二期試驗數據，派姆單抗(pembrolizumab)、克里唑蒂尼(crizotinib)和osimertinib(奧斯替尼)都獲得加速批準。2015年，在啟動臨床試驗后的兩年半時間里，阿斯利康的osimertinib獲得了FDA的上市批準。此外，醫保公司對那些有伴侶診斷的藥物表現積極，因為這有助于節省醫保費用。

當前，非小細胞肺癌( NSCLC)已經發現了多種生物標記物，由此可以根據可能的疾病風險、預后或者治療響應等對患者進行分類。一些生物標志物，如表皮生長因子受體(EGFR)的基因突變，間變性淋巴瘤激酶(ALK)、ROS1或程序性細胞死亡1配體1(PD-L1)的基因重排——現在已經是肺癌診斷過程中的常規檢測。這些生物標志物在臨床實踐中被廣泛使用，以此來改善患者的預后。

在這里，我們重點介紹一些基于生物標志物的NSCLC藥物，如表1所示。討論它們的使用策略并介紹市場份額狀況以及未來增長趨勢。

表1  一些基于生物標志物的NSCLC藥物

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EGFR抑制劑埃洛替尼(Erlotinib)最初的市場占有率不高，因為最初它的伴侶診斷并不可行。一旦EGFR測試可用，埃洛替尼就成為了EGFR基因第19外顯子缺失或者第21外顯子置換患者的治療標準。在未經治療、伴有該類突變的NSCLC患者中，埃洛替尼的響應度比傳統化療藥物高出大約50%。

在EGFR基因中，T790M是最常見的獲得性突變，這導致患者對第一代EGFR抑制劑產生耐藥性。在使用埃洛替尼或其他EGFR抑制劑對NSCLC患者進行治療的過程中，也經常會導致T790M出現。

Osimertinib(奧斯替尼)是第一個在美國和歐洲獲批上市，治療EGFR基因T790M突變的藥物。由于其填補了該類患者群體的治療空白，在市場上表現尤為搶眼。上市第一年的銷售額達到4.23億美元，預計2022年達到30億美元的銷售峰值。

輝瑞的Crizotinib(克唑替尼)為ALK基因突變或重排的NSCLC患者帶來革命性變化。Crizotinib，一種ALK、ROS1和 MET抑制劑，于2011年獲批上市。Crizotinib每人每月的治療花費為11500美元，加之每人的AKT檢查費為1500美元，起初高昂的花費讓Crizotinib推廣面臨一些障礙。隨著醫療機構對Crizotinib的熟知，Crizotinib迎來強勁的增長勢頭，ALK的檢測率在一年內從11%升至50%。值得一提的是，NSCLC患者中，ALK基因突變攜帶者的比例僅為5%，適合進行Crizotinib治療的患者比例就更小了。

Pembrolizumab(派姆單抗)，一種PD1抑制劑，曾于2105年獲批，當初僅被批準用于伴PD-L1表達腫瘤患者的二線治療。隨后事件發生了變化，Pembrolizumab在一項臨床試驗(KEYNOTE-024)中，對于PDL1高表達的腫瘤患者(≥50%)，與一線化療藥物相比，顯著提高受試者的無進展生存期(Progression-free survival, PFS)。基于該臨床試驗的良好數據，Pembrolizumab于2016年被批準用于PDL1高表達的腫瘤患者(≥50%)的一線治療。加之Nivolumab(武納單抗)項目、以及由阿斯利康所主導的Durvalumab和Tremelimumab聯合用藥項目在臨床試驗中的糟糕表現，Pembrolizumab成為PD1或PDL1單抗中唯一的一個NSCLC一線治療藥物。2017年，在NSCLC一線治療藥物中，Pembrolizumab市場份額占比約為26%。

目前，PD-L1作為生物標志物還存在不少爭議。因為在對NSCLC進行PD1或PD-L1單抗治療中，PD-L1并非總是最好的響應指示物。PD-L1的表達具有動態性和異質性。一些分析指出，PD-L1僅僅能夠給出腫瘤突變高風險人群的比例。

當前需要一些可供替換的生物標志物來補充PD-L1。比如，腫瘤突變負荷(TMB)、錯配修復缺陷(Mismatch repair deficiency)和微衛星不穩定性(Microsatellite instability)等都被視為檢查點抑制劑潛在的生物標志物。

圖1  2013-2017年NSCLC治療藥物全球年度銷售額($ billions)

從圖1可以看到，2013-2017年間，在NSCLC治療藥物中，普通化療藥的年度銷售額比較穩定，年均約29億美元；靶向治療藥物則呈快速增長態勢，年平均增長率為20%，尤其近兩年，2017年銷售額較2016年增長近50%，達到154億美元。可以預見，普通化療藥物市場規模會緩慢萎縮，而靶向藥物未來的市場規模會進一步加大。

從圖2可以看出，2017年，NSCLC靶向治療藥占比高達85%。其中VEGF和VEGFR抑制劑、檢查點抑制劑分別占據市場前兩位，占比分別約為35%；EGFR抑制劑新近上市者居多，雖然現在市場份額只有12%，但增長潛力巨大，未來可能會打破市場格局；因為患者群體受眾比例不高，這可能會是ALK和ROS1抑制劑未來增長的瓶頸所在。

圖2  2017年NSCLC治療藥物全球市場份額($ billions)及占比

隨著生物標志物在肺癌的診療過程中扮演越來越重要的作用，一些新的檢測技術也被陸續開發出來，比如液體活檢(liquid biopsies)。與傳統的活組織檢查相比，液體活檢具有微創、實時監測等優勢。

2016年，FDA批準的第一個液體活檢工具——Test v2 (Cobas)，它能對既定的EGFR基因突變提供實時熒光定量PCR檢測。數字PCR以及下一代測序技術比實時熒光定量PCR靈敏度更高，但是昂貴的價格成為新技術難以大范圍普及的主要障礙。

總之，由生物標志物驅動的NSCLC診療已經成為未來的發展方向。生物標志物使疾病細分更加明確，藥物選擇更為合理，臨床收益更加穩固，最終實現由循證醫療到精準醫療的飛躍。

責編：Holly

聲明：本文由入駐新浪醫藥新聞作者撰寫，觀點僅代表作者本人，不代表新浪醫藥新聞立場。