精品伊人久久大香线蕉,开心久久婷婷综合中文字幕,杏田冲梨,人妻无码aⅴ不卡中文字幕

摘要

基因組學(xué)、測(cè)序技術(shù)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、微生物組學(xué)和大數(shù)據(jù)分析技術(shù)的進(jìn)步推動(dòng)了精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)在2型糖尿病患者的應(yīng)用。本文回顧了精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)實(shí)踐的技術(shù)基礎(chǔ)及應(yīng)用于人群膳食評(píng)價(jià)的意義、以及治療干預(yù)及代謝評(píng)價(jià)的研究進(jìn)展，基于基因多態(tài)性研究、代謝組學(xué)、菌群研究，精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)在2型糖尿病預(yù)防與治療中的應(yīng)用可能成為營(yíng)養(yǎng)科學(xué)發(fā)展的重要內(nèi)容，產(chǎn)生深遠(yuǎn)的健康意義。

全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association studies，GWAS）、基因組學(xué)研究以及全外顯子測(cè)序研究的發(fā)展進(jìn)一步揭示了T2DM相關(guān)基因位點(diǎn)。目前已可以識(shí)別超過(guò)100個(gè)與T2DM風(fēng)險(xiǎn)及血糖調(diào)控相關(guān)的基因位點(diǎn)^[7]。此外，GWAS技術(shù)也揭示了遺傳變異對(duì)膳食攝取及營(yíng)養(yǎng)素代謝的影響，包括多不飽和脂肪酸攝取^[8]、宏量營(yíng)養(yǎng)素?cái)z取^[9]、酒精代謝^[10]、鋅的轉(zhuǎn)運(yùn)^[11]以及體重或體質(zhì)指數(shù)（BMI）變化^[12]?；蛐酒稗D(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展能夠發(fā)現(xiàn)個(gè)體的轉(zhuǎn)錄組學(xué)及甲基化作用模式，其可與環(huán)境因素相互作用，影響β細(xì)胞功能、胰島素分泌以及促進(jìn)T2DM的發(fā)生發(fā)展。

核磁共振、質(zhì)譜分析的發(fā)展也推動(dòng)了生物樣本的高通量代謝組學(xué)檢測(cè)技術(shù)，幫助篩選與T2DM疾病風(fēng)險(xiǎn)及膳食同時(shí)相關(guān)的代謝物。Meta分析總結(jié)發(fā)現(xiàn)，T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與包括亮氨酸、纈氨酸在內(nèi)的支鏈氨基酸，以及包括酪氨酸、苯丙氨酸在內(nèi)的芳香族氨基酸血清濃度存在正相關(guān)；而與甘氨酸、谷氨酰胺血清濃度存在負(fù)相關(guān)^[13]。這些代謝物會(huì)同時(shí)受到膳食及機(jī)體代謝狀態(tài)影響而變化，有可能在將來(lái)成為營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的監(jiān)測(cè)目標(biāo)。

二代測(cè)序技術(shù)（如鳥槍法宏基因組測(cè)序、全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序）應(yīng)用于微生物組學(xué)進(jìn)一步揭示了腸道菌群在血糖管理、T2DM病理生理機(jī)制中的作用。腸道菌群的構(gòu)成和多樣性均與T2DM的發(fā)生發(fā)展相關(guān)^[14]。T2DM患者易見腸道產(chǎn)丁酸鹽菌豐度的下降以及各類機(jī)會(huì)致病菌豐度的增加，且細(xì)菌還原硫酸鹽和抗氧化應(yīng)激能力增強(qiáng)^[15]。此外，某些特定菌種的豐度改變也影響了T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1．基因多態(tài)性：

多數(shù)研究認(rèn)為，基因多態(tài)性與環(huán)境因素共同影響T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。基因多態(tài)性的評(píng)價(jià)有助于篩選易于通過(guò)生活方式干預(yù)獲益的人群。自2008年以來(lái)，多基因評(píng)分的方式多用于綜合評(píng)價(jià)個(gè)體具有的T2DM易感基因狀態(tài)。POUNDS LOST研究中，作者應(yīng)用與空腹血糖調(diào)控相關(guān)的31個(gè)單核苷酸多態(tài)性基因?qū)?44例超重或肥胖的非糖尿病患者進(jìn)行了T2DM遺傳易感基因的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（genetic risk score，GRS），將其與2年期間不同膳食模式結(jié)合，結(jié)果顯示，較低蛋白質(zhì)攝入的減重飲食干預(yù)應(yīng)用于較低GRS評(píng)分者可以較顯著地改善胰島素抵抗及β細(xì)胞功能，而較高GRS評(píng)分的白種人采用較高蛋白質(zhì)攝入的減重飲食模式時(shí)可有較大獲益^[18]。Wang等^[19]也從脂肪攝入的維度總結(jié)了POUNDS LOST研究的結(jié)果，相較于較低GRS評(píng)分者，較高GRS評(píng)分的個(gè)體在接受低脂肪飲食時(shí)對(duì)于血糖代謝的獲益更大。

而另一方面，也有部分研究認(rèn)為行為干預(yù)不能改變遺傳因素相關(guān)的致病風(fēng)險(xiǎn)。著名的Look AHEAD研究^[20]通過(guò)對(duì)3 845個(gè)超重/肥胖的T2DM患者進(jìn)行平均9.6年的前瞻性隨訪顯示，谷氨酰胺連接酶基因（rs10911021）多態(tài)性與心血管疾病的發(fā)病率、死亡率均相關(guān)，當(dāng)個(gè)體具有高危型等位基因時(shí)，可顯著增加發(fā)生心肌梗死、卒中、心臟住院事件等心血管疾病終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)，而進(jìn)行強(qiáng)化生活方式干預(yù)（減重、運(yùn)動(dòng)等）并不能降低基因相關(guān)的疾病風(fēng)險(xiǎn)。

2．代謝組學(xué)：

代謝組學(xué)的生物標(biāo)志物檢測(cè)，可以促進(jìn)精準(zhǔn)的治療評(píng)價(jià)和監(jiān)測(cè)。其不僅可反映個(gè)體的代謝狀態(tài)，還能明確膳食及生活方式干預(yù)對(duì)于糖尿病治療的代謝意義。Floegel等^[21]在大樣本的多中心隊(duì)列研究中通過(guò)高斯模型建立了不同膳食攝入與肥胖、T2DM等代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的代謝網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果顯示，神經(jīng)鞘磷脂、溶血磷脂酰膽堿、烷基磷脂酰膽堿等的升高與咖啡的攝取呈正相關(guān)，并與肥胖、T2DM的疾病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)；而?；鈮A及6碳糖的水平則與全麥谷物攝入呈負(fù)相關(guān)，并與肥胖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。Zheng等^[22]的研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的減重飲食可降低絕大多數(shù)血清支鏈氨基酸和芳香族氨基酸的水平，而支鏈氨基酸亮氨酸、異亮氨酸以及芳香族氨基酸酪氨酸、苯丙氨酸的下降與體重下降相關(guān)，而丙氨酸、酪氨酸的降低與胰島素抵抗的改善相關(guān)。Walford等^[23]基于糖尿病預(yù)防項(xiàng)目，對(duì)3 234例糖耐量異常的患者在前瞻性隨訪平均3.2年的基礎(chǔ)上，對(duì)最終發(fā)生和未發(fā)生糖尿病的受試者進(jìn)行了配對(duì)及巢式病例對(duì)照研究。研究結(jié)果顯示，比較最終發(fā)生糖尿病以及未發(fā)生糖尿病的受試者血清代謝物，顯示基線的甜菜堿、絲氨酸水平與糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)，而丙酰基肉堿、蛋氨酸亞砜水平與糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。研究者分別比較了基線以及隨訪2年的情況下不同干預(yù)對(duì)于血清代謝物水平的影響。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，強(qiáng)化膳食、鍛煉及生活方式干預(yù)可增加血清的膽堿代謝物甜菜堿，有效降低了發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管代謝組學(xué)已成為聯(lián)系行為干預(yù)與疾病風(fēng)險(xiǎn)的紐帶，但目前相關(guān)研究仍較有限，且僅揭示代謝物水平與臨床結(jié)局間的相關(guān)性，而更具有臨床意義的因果關(guān)系還需進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，解釋個(gè)體代謝組學(xué)的變化往往需要結(jié)合整個(gè)代謝通路，控制眾多偏倚因素，同時(shí)需要更多具有可重復(fù)性的獨(dú)立研究來(lái)驗(yàn)證。

3．腸道菌群：

腸道菌群與T2DM等代謝性疾病有深厚的聯(lián)系。增加腸道菌群多樣性、促進(jìn)產(chǎn)丁酸鹽菌的豐度有助于改善T2DM患者的血糖管理，反之則促進(jìn)血糖升高。添加糖飲料、高能量、高脂攝入與腸道菌群的多樣性下降相關(guān)，而攝入咖啡、茶、紅酒則可增加菌群多樣性。增加基于動(dòng)物性食品為主的蛋白質(zhì)及脂肪攝入，會(huì)使人體腸道定植的耐膽汁細(xì)菌（別樣桿菌屬、擬桿菌屬、嗜膽菌屬）的豐度增加，并使有助于發(fā)酵多糖、產(chǎn)丁酸鹽的厚壁菌門細(xì)菌（羅氏菌屬、直腸真桿菌、布氏瘤胃球菌）豐度降低，降低腸道菌群的多樣性^[24,25]。

另一方面，腸道菌群構(gòu)成不同也可能是影響血糖管理療效的重要因素之一。Kovatcheva-Datchary等^[26]的研究發(fā)現(xiàn)，腸道存在普雷沃菌屬（Prevotella copri）的富集時(shí)，宿主進(jìn)食富膳食纖維的膳食時(shí)可出現(xiàn)血糖代謝的顯著改善，將腸道菌群移植到無(wú)菌小鼠，結(jié)果也進(jìn)一步驗(yàn)證了腸道普雷沃菌豐度增加與血糖代謝改善、肝糖原含量升高相關(guān)。Dao等^[27]在49例肥胖/超重的患者中進(jìn)行了6周限熱量、充足蛋白質(zhì)及膳食纖維飲食以及后續(xù)6周均衡膳食的干預(yù)研究，并按照基因檢測(cè)提示患者腸道嗜黏蛋白-艾克曼菌（Akkermansia muciniphila，Akk）豐度不同將受試者分為Akk高豐度組（25例）及Akk低豐度組（24例），結(jié)果顯示，在同樣的膳食及生活方式干預(yù)情況下，Akk高豐度組的腰臀比較低，空腹血糖較低，空腹胰島素較低，瘦素水平較低。Akk高豐度組的胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR顯著低于Akk低豐度組。Akk高豐度組較之Akk低豐度組口服葡萄糖耐量試驗(yàn)的血糖曲線下面積也較小。

4．整合生物信息技術(shù)及大數(shù)據(jù)的應(yīng)用：

隨著多組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，T2DM患者的個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)管理會(huì)涉及大量復(fù)雜數(shù)據(jù)和多個(gè)因素的分析，建立機(jī)器學(xué)習(xí)的模型、應(yīng)用新生物信息學(xué)工具對(duì)多個(gè)不同來(lái)源的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合、分析是營(yíng)養(yǎng)管理的新方向。

Zeevi等^[28]在研究中發(fā)現(xiàn)，不同個(gè)體攝入相同食物時(shí)的血糖反饋可以存在非常大的差異，除了食物外，多個(gè)因素都可影響個(gè)體的血糖水平。作者應(yīng)用可穿戴設(shè)備監(jiān)測(cè)了800名健康及糖尿病前期的受試者在一周中的膳食、活動(dòng)、睡眠信息，與傳統(tǒng)的食物/生活方式問(wèn)卷調(diào)查相結(jié)合，同時(shí)綜合了血糖監(jiān)測(cè)信息、菌群狀況（16s rRNA）、血清代謝物水平、物理查體信息后，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)的方式整合建立了對(duì)于個(gè)體的血糖預(yù)測(cè)綜合模型，并在100例個(gè)體的隊(duì)列中進(jìn)行了驗(yàn)證。之后，作者將這一模型應(yīng)用在臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，令12名受試者按照隨機(jī)順序分別接受'良好膳食'及'不良膳食'兩種膳食模式（膳食模式的優(yōu)劣區(qū)分，是結(jié)合機(jī)器模型綜合個(gè)體的代謝、物理檢查、菌群狀況、膳食信息等預(yù)測(cè)血糖水平得出）各1周，同時(shí)設(shè)立常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組，令基線一致的14名受試者通過(guò)臨床營(yíng)養(yǎng)師等專業(yè)人員協(xié)助指導(dǎo)宣教調(diào)整膳食。結(jié)果比較血糖監(jiān)測(cè)得出，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)模型指導(dǎo)膳食調(diào)整可顯著改善血糖水平及血糖波動(dòng)性，其效果與接受專業(yè)人員指導(dǎo)的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組相當(dāng)。

Price等^[29]的研究也展示了將基因組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、微生物組分析和可穿戴設(shè)備收集的信息整合到一個(gè)綜合框架中，以開發(fā)個(gè)性化飲食干預(yù)的獲益。研究者在9個(gè)月的研究時(shí)間內(nèi)連續(xù)動(dòng)態(tài)收集108名受試者的個(gè)人數(shù)據(jù)，包括各項(xiàng)臨床觀察指標(biāo)、全基因組序列、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和微生物組學(xué)信息，并通過(guò)可穿戴設(shè)備收集日?；顒?dòng)追蹤數(shù)據(jù)。采用GWAS獲取個(gè)體的疾病遺傳易感信息，結(jié)合其他生物信息，整合構(gòu)建了一個(gè)龐大的網(wǎng)絡(luò)（包含遺傳信息、生理和疾病相關(guān)的各種生物標(biāo)記物信息、菌群信息等）。將疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與日常行為指導(dǎo)、健康飲食管理相聯(lián)系在一起，為進(jìn)一步開展生活方式干預(yù)、個(gè)體化膳食指導(dǎo)以及后續(xù)綜合代謝監(jiān)測(cè)提供了依據(jù)。

參考文獻(xiàn)略