引用信息
TaChung Yu, Fangfang Guo, Yanan Yu,et al.Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy.Volume 170, Issue 3, p548–563.e16, 27 July 2017.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.07.008.
作 者 簡 介
鄒偉平教授
現任美國密歇根大學終身教授、DeNancrede冠名教授、腫瘤免疫和炎癥中心主任、轉化醫學主任、免疫學研究平臺主任，是在生命科學領域取得杰出成就的華人科學家，其專業領域涉及腫瘤、免疫、炎癥及醫學轉化，在腫瘤免疫領域創立“腫瘤免疫抑制網絡學說”，在腫瘤和機體免疫的相互作用研究及其應用上取得了一系列重要成果，為人類的健康以及生命醫學的發展做出了卓越的、具有重大影響的成績。已發表學術論文數百篇，是國際上論文被引用次數最多的生命科學家之一；先后獲美國聯邦醫學研究杰出青年教授獎、杜蘭大學校長獎、杜蘭大學研究成果獎、Mauverna獎、Charles B. Henriques獎等多項獎勵。其研究成果被Nature系列雜志譽為“里程碑”式的突破，并被美國“科學家”雜志、Nature醫學新聞、Science新聞、柳葉刀及眾多權威媒體專題報道。
簡單聊聊 化療耐受
近半個世紀以來,全球醫學及相關學科研究人員的共同努力使腫瘤的治療及預后改善取得了很大進展。然而臨床上仍有相當一部分腫瘤患者對治療不敏感，也有一些患者在治療初期對藥物敏感，但在治療后期出現對多種治療藥物的耐受。這兩種現象都源于耐藥性腫瘤細胞的存在，并已成為導致抗腫瘤治療失敗的主要原因。癌癥化療耐受已經成為影響腫瘤治療重要影響因素，極大的增加了患者治療和社會醫療負擔，已經引起越來越多的科學家們的注意。
本 文 簡 介
近日，來自美國密歇根大學的華人科學家鄒偉平領導的研究團隊和上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科主任醫師房靜遠教授團隊聯合在國際著名學術期刊—Cell上發表了一項最新研究進展，論文標題為“Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy”。
近年來，有研究提示小鼠模型中腸道微生物可能調控了一些免疫反應進而影響了癌癥化療的效果，尤其在結直腸癌發生過程中，隨著正常組織向腫瘤組織轉化的過程中核梭桿菌的豐度有顯著地上升，此外，還有研究顯示人結直腸癌中核梭桿菌的含量與存活率呈負相關，雖然也存在一些分子機制的研究，但具體具體機制尚未闡述清楚。圍繞上述研究背景，研究人員提出了一個問題—核梭桿菌與結直腸癌治療中的藥物耐受是否存在一定的關系？通過一系列研究工作，研究人員證明了核梭桿菌促進結直腸癌對化療的耐受是通過影響microRNAs進行調節自噬實現的。
在這項研究中，研究人員首先對結直腸癌臨床樣本關聯核梭桿菌的含量進行大量的相關性分析，結果表明，核梭桿菌與腫瘤復發存在相關性。利用RNA-Seq手段分析了結直腸癌細胞是否與核梭桿菌共同培養的條件下基因表達的差異，結果表明自噬相關基因的變化最大。在結直腸癌細胞系HCT116中，研究人員證實，核梭桿菌能夠激活自噬。
進一步實驗證實，存在核梭桿菌的情況下，細胞面對化療藥物的毒性有所抵抗，主要體現在細胞凋亡和DNA損傷程度都明顯降低。自噬抑制劑處理后進一步證實了上述結論。另外，研究人員發現核梭桿菌能夠影響ULK1和ATG7的mRNA表達量，但該過程并不依賴ULK1和ATG7啟動子區域轉錄激活。
接下來，研究人員做了miRNAs分析，最終將激活自噬的目標鎖定為miR-4802和miR-18a。研究人員發現核梭桿菌可以阻止上述miR-4802和miR-18a的表達，而且這種作用對于核梭桿菌發揮自噬激活作用是必須的，這兩個microRNA的缺乏讓自噬持續處于“開啟”狀態。研究人員還進行了腫瘤動物模型實驗，結果與符合上述結論。
Abstract
Gut microbiota are linked to chronic inflammation and carcinogenesis. Chemotherapy failure is the major cause of recurrence and poor prognosis in colorectal cancer patients. Here, we investigated the contribution of gut microbiota to chemoresistance in patients with colorectal cancer. We found that Fusobacterium (F.) nucleatum was abundant in colorectal cancer tissues in patients with recurrence post chemotherapy, and was associated with patient clinicopathological characterisitcs. Furthermore, our bioinformatic and functional studies demonstrated that F. nucleatum promoted colorectal cancer resistance to chemotherapy. Mechanistically, F. nucleatum targeted TLR4 and MYD88 innate immune signaling and specific microRNAs to activate the autophagy pathway and alter colorectal cancer chemotherapeutic response. Thus, F. nucleatum orchestrates a molecular network of the Toll-like receptor, microRNAs, and autophagy to clinically, biologically, and mechanistically control colorectal cancer chemoresistance. Measuring and targeting F. nucleatum and its associated pathway will yield valuable insight into clinical management and may ameliorate colorectal cancer patient outcomes.
