第四節 繼發性糖尿病
一、概述
（一）定義
繼發性
糖尿病是由于某些疾病過程限制胰島素的分泌或削弱胰島素的生理作用所引起的高血糖狀態，一般病因明確，患病率低。
（二）病因分類（表1－2－4－1）
1．胰島β細胞功能的遺傳缺陷
（1）肝細胞核轉錄因子（HNF） 4α缺陷（MODY 1）
（2）葡萄糖激酶缺陷（MODY 2）
（3）肝細胞核轉錄因子（HNF） 1α缺陷（MODY 3）
（4）胰島素啟動子基因缺陷（IPF） 1缺陷（MODY 4）
（5）肝細胞核轉錄因子（HNF） 1β 缺陷（MODY 5）
（6）核轉錄因子D1基因突變NeuroD1（MODY6）
（7）線粒體DNA基因突變
（8）胰島素原/胰島素轉化障礙
2．胰島素作用的遺傳缺陷
（1）A型胰島素抵抗
（2）矮妖精綜合征
（3）Rabson-Mendenhall綜合征
（4）脂肪萎縮性糖尿病
3．胰腺外分泌疾病
（1）胰腺炎
（2）胰腺腫瘤
（3）胰腺囊性纖維化
（4）血色病
4．內分泌疾病
（1）皮質醇增多癥
（2） 嗜鉻細胞瘤
（3）胰高血糖素瘤
（4）生長抑素瘤
（5）醛固酮瘤
（6）甲狀腺功能亢進癥等
（7）肢端肥大癥
5.藥物誘導性糖尿病
β-腎上腺素能拮抗劑、腎上腺糖皮質激素、噻嗪類利尿劑、鈣離子通道阻滯劑（主要如硝苯吡啶）、苯妥英鈉、戊雙瞇、滅鼠劑Vacor（N-3吡啶甲基N-P硝基苯尿素）α-干擾素等
6.感染
先天性風疹、巨細胞病毒、柯薩奇病毒等
7.罕見的免疫介導型糖尿病
胰島素自身免疫綜合征、黑棘皮?、?、“Stiff Man”綜合征等
8.其它遺傳病伴糖尿病
Down’s綜合征、Friedreich共濟失調、Huntington舞蹈癥、Klinefelter綜合征、Lawrence Moon Beidel綜合征、肌強直性萎縮、卟啉病、Prader Willin綜合征、Turner綜合征、Wolfram綜合征等
表1－2－4－1 繼發性糖尿病的病因分類
二、診斷思路
（一）明確有無糖尿??；
（二）明確糖尿病的病因，確診為繼發性糖尿??；
（三）明確繼發性糖尿病及其原發病的嚴重程度。
三、治療原則
（一）針對高血糖的處理原則
1.糖尿病教育
2.自我血糖監測
3.糖尿病飲食
4.合理體育鍛煉
5.胰島素治療
（二）積極治療原發病
1. 胰腺源性糖尿病
（1）胰腺炎
在美國及其他西方國家，因胰腺炎所致的繼發性糖尿病不足1％。而在熱帶地區，該患病率明顯升高。約50％的急性胰腺炎患者可出現一過性高血糖，對于慢性無痛性胰腺炎而言，近50％的患者在病程20年內發展為繼發性糖尿病，約25％～30％者可合并糖耐量受損（Insulin Intolerance Test，IGT）。如發生纖維鈣化性胰腺炎，繼發性DM的比率可達80％～90％。
慢性胰腺炎因胰腺實質反復或持續性炎癥病變，胰腺呈廣泛纖維化，引起胰腺外分泌部分及胰島缺血、胰島細胞萎縮，此可能是導致繼發性DM的關鍵原因。
實驗室檢查發現血胰島素和C肽水平依胰腺外分泌疾病嚴重程度而出現平行受損。急性胰腺炎患者基礎或激發試驗后血胰高糖素可升高，慢性胰腺炎者基礎血胰高糖素可正?；蛏?，胰島素低血糖試驗則不被激發。對于某些伴有胰多肽（pancreatic polypeptide，PP）缺乏的慢性胰腺炎，可表現出肝胰島素抵抗。
所有慢性胰腺炎患者都應進行血糖監測，必要時行糖耐量試驗，做到早期診斷與控制糖尿病。早期患者予以磺脲類藥物雖然有效，但仍需用胰島素治療，以達到控制血糖和保護殘存胰島功能的目的。通常，胰腺炎引起的繼發性DM對胰島素敏感而有效。
（2）胰腺癌
糖尿病是胰腺癌的繼發癥狀或為胰腺癌的促發因素尚不明確。有研究通過Meta分析發現，糖尿病患者發生胰腺癌的危險性為對照組的2倍，另有前瞻性調查亦發現，血糖水平與胰腺癌患病率正相關。糖尿病高血糖本身或代謝異常的眾多因素如高胰島素血癥、高血脂等是否成為胰腺癌的促發因素還有待證實。通過臨床觀察發現，部分胰腺癌患者以糖尿病癥狀起病，血糖升高早于胰腺癌的主要癥狀如消瘦、腹痛、黃疸等出現之前。
胰腺癌者血糖波動大，需選用胰島素治療。胰腺切除后患者需終身使用胰島素替代。
（3）胰腺纖維鈣化性糖尿病
該病為非酒精性慢性胰腺鈣化所致的糖尿病，具有家族聚集傾向。病理可表現為胰腺體積縮小，腺體萎縮和纖維化，伴有胰腺導管擴張、變薄，胰總管可見多發性結石。
胰腺纖維鈣化性糖尿病高血糖狀態嚴重，血糖一般15mmol/L～20mmol/L。凡出現腹痛、胰腺結石伴有血糖升高的患者，應考慮本病的可能。約80％的患者需要使用胰島素治療，少數患者磺脲類藥物有效。治療反應與患者C肽水平有關，較少有胰島素抵抗存在。胰腺病變嚴重者考慮手術治療。
（4）胰腺囊性纖維化
囊性纖維化（Cystic fibrosis，CF）屬常染色體隱性遺傳性疾病，可導致慢性進行性肺損傷和胰腺囊性纖維化，胰腺外分泌及內分泌功能均可受損。目前發現，該病與囊性纖維跨膜轉導調節子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator CFTR）基因突變有關。胰島病理顯示淀粉樣變，胰島β細胞體積縮小。約50％患者可出現繼發性糖尿病或IGT。
2. 內分泌疾病所致糖尿病
（1）皮質醇增多癥
皮質醇增多癥是由于多種病因導致腎上腺分泌過多糖皮質激素所致。糖皮質激素是胰島素拮抗激素，對肝、脂肪、肌肉組織具有不同的作用。在肝臟，糖皮質激素可促進脂肪分解，促進肝糖異生。皮質醇可誘導脂肪組織中甘油三脂分解，加速脂肪重分布。在肌肉組織中，葡萄糖利用率下降，細胞分解加速，形成大量氨基酸，后者作為糖異生原料，參與肝、腎組織糖異生。
約75％～80％的庫欣綜合征患者可出現糖耐量減低，但明顯糖尿病者僅占10％～15％，幾乎所有患者均伴有高胰島素血癥和胰島素抵抗。此外，患者可表現為高血壓、水牛背、滿月臉、皮膚痤瘡、多血質等糖皮質激素增多的典型臨床表現。與皮質醇增多有關的糖尿病一般無酮癥傾向，高皮質醇血癥糾正后大部分糖尿病可治愈，部分患者可發展為永久性糖尿病。
（2）腎上腺皮質功能減退性糖尿病
因自身免疫機制的存在，約10％的自身免疫性腎上腺皮質功能減退癥合并糖尿病，主要為1型糖尿病，患者體內可檢測到胰島細胞自身抗體的存在。糖尿病患者出現腎上腺皮質功能減退癥后，胰島素的原劑量銳減，胰島素敏感性顯著增加，患者可出現低血糖。予以糖皮質激素替代后，胰島素使用劑量恢復。
（3）巨人癥或肢端肥大癥合并糖尿病
巨人癥或肢端肥大癥伴有的高血糖癥是因垂體生長激素（GrowthHormone，GH）瘤或分泌GH的細胞過度增生所致的內分泌代謝紊亂癥狀。約60％～70％的GH瘤患者可出現糖耐量異常，發生糖尿病的比率約為10％～30％。患者可出現明顯的高胰島素血癥及胰島素抵抗，肝臟及外周組織葡萄糖處理能力下降。
GH出現糖尿病者使用胰島素治療不敏感，胰島素劑量偏大。GH瘤根治后數周內胰島素用量逐漸減少，血糖下降，高胰島素血癥亦隨之緩解。
（4）嗜鉻細胞瘤與糖尿病
70％嗜鉻細胞瘤患者伴有糖耐量異常。造成糖耐量異常的機制如下：1）α2-受體抑制胰島素的釋放；2）兒茶酚胺可促進肝糖原、肌糖原分解加速，促進糖異生；3）脂肪分解加速。出現糖尿病及酮癥酸中毒者少見。α受體阻滯劑酚妥拉明或苯芐氨可提高糖耐量，促進胰島素分泌。手術切除瘤體，可使血糖在數周至數月內恢復。
（5）甲狀腺功能亢進癥與糖尿病
甲狀腺功能起亢進癥（甲亢）可導致糖、脂肪 、蛋白質代謝的紊亂，包括蛋白質和脂肪分解加速、糖原分解增加、糖異生增強以及酮體生成增加。甲亢患者胰島素清除率增加約40％，糖耐量異常的發生率約30％～50％。此外，Graves甲亢還可與1型DM伴發，酮癥酸中毒可能是1型DM合并甲亢的首發癥狀。在甲亢有效治療后，糖代謝紊亂好轉，胰島素需要量減少。
（6）胰高糖素瘤
胰高糖素瘤（glucagonoma）為分泌胰高糖素的胰島A細胞腫瘤，中年女性多見，常為惡性，少數為良性，早期可伴肝轉移。
1）臨床表現如下：①皮膚損害：表現為反復多部位對稱性壞死性游走紅斑，可發生在任何部位，多見于臀部、下腹、會陰、肢體遠端、腹股溝、陰囊等。皮損由紅斑開始，隨后發展為水泡破裂，糜爛，滲出結痂；②血糖升高的表現：患者常有輕度糖尿病或糖耐量異常，可用飲食控制和口服降糖藥治療，少數需胰島素治療，無發生酮癥酸中毒傾向；③其他表現：可有惡心、舌炎、口角炎、靜脈血栓形成、體重減輕、貧血、精神紊亂（如抑郁癥）等。有些患者腹瀉明顯，這是由胰高糖素對小腸粘膜的分泌作用（減少水和電解質的吸收，增加其分泌）所致；④血胰高糖素水平顯著升高，常超過1000ng/L；⑤影響學檢查 ：腹部B超、CT或MRI對腫瘤定位及發現轉移灶有幫助，選擇性腹腔動脈造影對定位診斷幫助最大，是顯示胰腺腫瘤及肝轉移的最好方法。
2）治療：手術切除腫瘤是治療本病的根本方法。腫瘤一經切除，血漿胰高糖素、血糖、氨基酸水平可完全恢復正常，皮損可在術后數日內改善。偶爾腫瘤破壞胰腺的大部分，需大劑量胰島素治療糖尿病。
3. 藥物誘導性糖尿?。ū?－2－4－2）
種類
胰島素分泌功能受損
胰島素作用受損
作用評價
噻嗪類
+
±
對2型DM血糖影響明顯；與β受體阻滯劑合用血糖受損更明顯
襻利尿劑
+
可能引起糖耐量異常
β-受體阻滯劑
+
+
影響糖耐量，可使2型DM血糖惡化
糖皮質激素
－
+
高血糖出現與糖皮質激素劑量相關
蛋白質合成激素和雄激素
－
+
可能引起糖耐量異常
口服避孕藥
－
+
大劑量雌激素可引起高血糖
二氮嗪
+
+
短期注射可引起高血糖
環胞菌素
+
+
與糖皮質激素合用可加重糖耐量受損
噴他脒
+
使用初期低血糖，數周后轉為高血糖
利福平
－
－
增加腸道葡萄糖吸收，輕度餐后高血糖
苯妥英鈉
+
－
破壞β細胞，引起高血糖
表1－2－4－2 影響糖耐量的藥物
（1）糖皮質激素
糖皮質激素誘導高血糖與藥物使用劑量明顯相關。即使血糖正常的個體，給予強的松30mg/天，短時間內即可出現血糖升高，血胰島素水平明顯增加。長期使用皮質激素者，糖耐量受損的發生率為14％～28％。糖尿病患者使用糖皮質激素治療時，可加劇高血糖狀態，需適時調整降糖藥物或胰島素劑量，并應嚴密監測血糖。
（2）利尿劑與β－腎上腺能受體阻滯劑
利尿劑如噻嗪類利尿劑或呋噻米可引起糖耐量異常和糖尿病，血糖受損程度亦是劑量相關性的，停藥后可逆，其機理未明，可能與胰島素抵抗有關，也可能與利尿劑過度排鉀，導致鉀通道異常，影響胰島素分泌有關。
β－腎上腺能受體阻滯劑可因增加肝糖原和肌糖原分解，刺激胰島素分泌，加重胰島素抵抗而使服藥患者發生糖尿病的風險增加，予以β－受體阻滯劑使用3年～6年，糖尿病危險性上升28％。當噻嗪類利尿劑與β－受體阻滯劑聯合使用時，糖耐量異常的發生率更為升高。因此，2型DM患者應避免兩種藥物聯合應用。
（3）其他藥物對血糖的影響
鎮靜類藥物：嗎啡和其他鴉片類藥物可誘導人胰島可產生β內啡肽和腦啡肽，后者能刺激胰高糖素的大量分泌，因而升高血糖。此外，長期服用安定類藥物，DM危險性亦明顯增加。
口服避孕藥：性激素影響糖代謝的機制與糖皮質激素相似，也是通過受體后作用。長期口服避孕藥的婦女血糖異常的可能性增加4％～35％，且存在劑量依賴性。1型DM育齡婦女可使用小劑量口服避孕藥，而對2型DM或有妊娠糖尿病病史者，不推薦使用避孕藥。
飲酒：中量以下飲酒者（1～3杯/天）可增加胰島素的敏感性，但長期大量酗酒（＞3杯/天）可促使男性DM危險性增加。
4. 先天性遺傳性疾病伴糖尿病
約50種先天性遺傳性疾病可伴有糖耐量異常或合并糖尿病，這些疾病包括Down’s綜合征、Klinefelter 綜合征，Turner 綜合征等。在機理上這些疾病伴發的血糖異常與胰島素分泌缺陷，或存在胰島素抵抗因素，如受體及受體后缺陷有關。
（1）線粒體性糖尿病
線粒體性糖尿病為線粒體基因突變致細胞內氧化磷酸化障礙，引起糖代謝障礙性疾病。常見突變位點為線粒體 tRNALeu（UUR） 3243A→G突變，導致供能不足所致，尤其ATP 需要愈高的組織，如神經、骨骼肌、心肌、視網膜、腎、胰島細胞內線粒體基因突變， 易引起臨床表現。
本病的臨床特點多具異質性，共同特點如下：1）均為母系遺傳，子代基因變異率有高于母代趨勢，故發病年齡可明顯早于母代；2）神經性耳聾：60%以上的患者伴不同程度的聽力障礙呈高頻聽力損害，累及耳蝸，聽力受損程度不等。耳聾可發生在糖尿病之前或之后，通常是雙側的，嚴重程度與糖尿病亦不相關，而隨年齡增長呈進行性聽力下降；3）非肥胖：絕大部分患者為正?；蛳蒹w型；4）發病早：大多數患者發病年齡 ≤45歲，最早在 10歲前起病，但亦可遲至80多歲后發??；5）胰島β細胞分泌功能呈進行性衰退，而胰島素抵抗多不明顯；6）其他合并癥：①神經肌肉病變：患者可有 MEALS綜合征的表現如癲癇、腦卒中樣發作、小腦共濟失調、肌無力、肌萎縮、血乳酸增高等；②心肌：表現為心肌病、傳導阻滯等；③視網膜：不典型色素性視網膜病變，視網膜呈顆粒狀“胡椒與鹽”樣外觀，某些區域有色素上皮萎縮，視力多不受影響；7）確診有賴于基因診斷。
治療措施包括：1）已確診的患者在可能的條件下應盡早使用胰島素治療；2）由于患者體型偏瘦伴能量合成不足，不宜嚴格限制飲食，以免造成營養不良及加重病情；3）肌肉細胞 ATP合成減少，葡萄糖氧化不足，患者容易發生肌肉乳酸堆積，有發生乳酸性酸中毒的傾向，故不宜劇烈運動，并且要避免應用雙胍類藥物；4）輔酶 Q10是呼吸鏈的載體，還原后又成為抗氧化劑，可能防止自由基對線粒體膜蛋白及 DNA的氧化損害。
（2）Wolfram綜合征
Wolfram屬于常染色體隱性遺傳性糖尿病，患者父母多屬近親結婚，常在兒童期發病，多表現為 1型糖尿病，致病基因WFSI位于染色體 4p16.1或 4q22.4，患者多出現尿崩癥－糖尿?。暽窠浳s－耳聾（DIDMOAD）等臨床表現，患者可伴有情感障礙，出現精神異常。降糖治療予以胰島素。
（3）矮妖精綜合征
約1/3患者父母近親婚配，染色體檢查發現異常。常見臨床表現如下：1、特殊體貌：丑陋面容、兩眼間距增寬、多毛，皮下脂肪萎縮、黑棘皮征、宮內及出生后發育遲緩。2、血糖異常，空腹及餐后高血糖；3、胰島細胞增生，機體對胰島素不敏感，表現為胰島素受體數目或親和力下降。治療：目前尚無有效治療，患兒多在1歲內夭折。
（4）Laron綜合征
本病為GH受體突變所致的原發性GH抵抗綜合征。本病主要臨床表現為：1）身材矮??；2）血GH升高，而血胰島素樣生長因子－1（IGF－1）水平降低；3）嬰幼兒期易出現低血糖，青春期后（發育延遲）漸緩解，可出現胰島素抵抗。本病IGF1治療有效。
（5）黑棘皮綜合征
又稱為假性黑色棘皮病，可分為A型和B型兩種。A型胰島素抵抗綜合征是由原發的胰島素受體基因突變造成的一種嚴重胰島素抵抗綜合征，臨床表現為極度胰島素抵抗，高胰島素血癥伴或不伴糖耐量減低，黑棘皮，卵巢雄激素過多等。B型胰島素抵抗綜合征是指胰島素受體自身抗體所致的胰島素抵抗，主要表現為難控制的糖尿病，黑棘皮，卵巢雄激素過多，多數患者有系統性的自身免疫性疾病。治療主要包括是改善胰島素抵抗及降低高胰島素血癥，糾正肥胖，恢復正常體重。主要包括飲食、運動和藥物治療三方面。藥物治療可選用雙胍類或噻唑烷二酮類藥物以增加胰島素敏感性。
附：繼發性糖尿病診治流程（圖1－2－4－1）
圖1－2－4－1 繼發性糖尿病診治流程
參考文獻
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