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第八章代謝性骨病
第一節(jié) 代謝性骨病的診斷和治療原則
一、代謝性骨病的有關(guān)概念
代謝性疾病：代謝性疾病系指代謝缺陷所致的疾病。其代謝過(guò)程異常可為先天性（多因激素、激素受體或受體后，或酶異常引起）或?yàn)楂@得性（內(nèi)分泌器官或重要的代謝器官功能衰竭或亢進(jìn)所致）。
代謝性骨病（metabolic bone disease）：代謝性骨病屬于代謝性疾病中的一類(lèi)，因某種代謝機(jī)制異常引起骨組織病變。病因繁多，可分為先天性和獲得性?xún)深?lèi)。
體質(zhì)性骨病：體質(zhì)性骨病是指由于先天或內(nèi)在因素所引起的多骨發(fā)育異常。所謂發(fā)育不良（dysplasia），是指結(jié)構(gòu)、形態(tài)、數(shù)量和大小的異常，包括骨或（和）軟骨發(fā)育（或生成）障礙，發(fā)育低下、發(fā)育不全和畸形，以及由于酶缺乏所致的貯積、代謝異常或骨質(zhì)溶解等。體質(zhì)性骨病不等于代謝性骨病。體質(zhì)性骨病的特點(diǎn)是：①病變是先天性的；②病變?yōu)槎喟l(fā)性和系統(tǒng)性。常見(jiàn)的體質(zhì)性骨病見(jiàn)表8-1。在臨床上，代謝性骨病和體質(zhì)性骨病又有密切聯(lián)系。有些體質(zhì)性骨病常繼發(fā)骨代謝紊亂，也可歸于代謝性骨病范疇內(nèi)。因而，有時(shí)代謝性骨病與體質(zhì)性骨病并無(wú)明確界限。
不伴骨礦代謝紊亂 伴骨礦代謝紊亂
骨骺發(fā)育異常 骨密度減低
多發(fā)性骨骺發(fā)育異常 成骨不全
點(diǎn)狀鈣化軟骨發(fā)育異常 特發(fā)性幼年型骨質(zhì)疏松
遺傳性進(jìn)行性關(guān)節(jié)-眼病 特發(fā)性骨質(zhì)溶解癥
半肢骨骺發(fā)育異常 Marfan綜合征（BMD降低型）
脊柱-骨骺發(fā)育異常 同型胱氨酸尿癥
先天早發(fā)型 骨密度增高
先天遲發(fā)型 石骨病
干骺軟骨發(fā)育異常 致密性骨發(fā)育不全
Schmid型 顱骨骨干發(fā)育異常
McKusick型 額骨骨干發(fā)育異常
Jansen型 Melnick－Needles綜合征
Pena型 Voorhoeve病
其他類(lèi)型 骨斑點(diǎn)癥（osteopoikilosis）
脊柱-干骺發(fā)育異常 蠟樣骨病（melorheostosis）
常見(jiàn)型 其他
少見(jiàn)型 增殖性骨發(fā)育異常
特殊型 多發(fā)性外生骨疣
骨干異常 內(nèi)生性軟骨瘤（Ollier）病
進(jìn)行性骨干發(fā)育異常 Maffucci綜合征
顱骨骨干發(fā)育異常 半肢骨骺發(fā)育異常（Trevor病）
骨內(nèi)膜增生癥 骨纖維發(fā)育異常
管狀骨狹窄癥 神經(jīng)纖維瘤病
骨皮質(zhì)增生癥 纖維性骨發(fā)育異常
皮膚骨膜增生癥 進(jìn)行性骨化性肌炎
短肢畸形 骨纖維發(fā)育異常
軀干正常 神經(jīng)纖維瘤病
軟骨發(fā)育不全或生成障礙 纖維性骨皮質(zhì)缺損
肢中部發(fā)育異常 原發(fā)性代謝性骨病
肢端－肢中部發(fā)育異常 低磷酸酶癥
肢端發(fā)育異常 高磷酸酶癥
軀干異常 抗維生素D佝僂病
短肢-短軀干畸形 遺傳性維生素D依賴(lài)性佝僂病
假性軟骨發(fā)育不全 特發(fā)性高尿鈣癥
畸形性侏儒 假性甲狀旁腺功能減退癥
變向性侏儒 假－假性甲狀旁腺功能減退癥
短肢畸形 腺苷脫氨酶缺乏癥
致死性軟骨發(fā)育異常 肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson病）
短肋多指畸形 Menkes卷發(fā)綜合征
軟骨形成不全 粘多糖病
肢體過(guò)長(zhǎng)畸形 粘多糖病Ⅰ型（Hurler綜合征）
Marfan綜合征 粘多糖病Ⅱ型（Hunter綜合征）
同型胱氨酸尿癥 粘多糖病Ⅲ型（Sanfilippo
綜合征）
Pyle病 粘多糖病Ⅳ型（Morquio綜合征）各種混合性骨骼畸形綜合征 粘多糖病Ⅴ型（Scheie綜合征）
染色體骨病 粘多糖病Ⅵ型（Maroteaux－Lamg綜合征）
45，XO（Turner）綜合征 粘多糖病Ⅶ型（Sly綜合征）
假性Turner綜合征 粘脂病
47，XXY綜合征及其變異型 粘脂病Ⅰ型（酸性神經(jīng)氨酸酶缺乏
（Klinefelter綜合征） 癥）
18－三體綜合征 粘脂病Ⅱ型（溶酶體酶缺乏癥，Ⅰ
13－三體綜合征 型細(xì)胞病）
8－三體綜合征 粘脂病Ⅲ型（假性Hurler多發(fā)骨營(yíng)
其他三體或單體綜合征 養(yǎng)不良癥）
5S綜合征 其他貯積性代謝病
GM1神經(jīng)節(jié)苷脂病
甘露糖苷病
巖藻糖苷病
氨基丁二酸葡萄糖胺尿癥
硫脂貯積病（多硫酸脂酶缺乏癥）
高雪（Gaucher）病
神經(jīng)鞘髓磷脂貯積（Niemann－Pick）病
表8-1 常見(jiàn)體質(zhì)性骨病分類(lèi)
骨重建（boneremodeling）：骨重建是指在骨的同一部位少量骨質(zhì)發(fā)生的一種循環(huán)式代謝，是機(jī)體為了維持骨的相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)而進(jìn)行的骨形成與骨吸收過(guò)程。機(jī)體依靠骨重建，骨組織得以不斷更新并維持骨的代謝。
骨塑造（bonemodeling）：與骨重建不同，骨塑造是骨的一種代謝更新和生長(zhǎng)現(xiàn)象。
骨塑造 骨重建
本質(zhì) 骨生長(zhǎng)和代謝過(guò)程 骨代謝過(guò)程
骨骼 未成熟骨 所有骨骼
部位和時(shí)間 不同部位，不同時(shí)間 同一部位
主要發(fā)生于骨內(nèi)膜和 發(fā)生于所有骨膜骨外膜 表面
方向性 單方向 無(wú)
循環(huán)性 無(wú) 有
骨形成/骨吸收偶聯(lián) 無(wú) 有
骨形態(tài)大小和長(zhǎng)度 改變 不改變
主要特點(diǎn) 骨形成和骨吸收不在 骨形成和骨吸收在
同一部位進(jìn)行 同一部位進(jìn)行
無(wú)先后順序、無(wú)循環(huán)性 有先后順序及循環(huán)時(shí)間
一般在骨成熟后停止 骨成熟后仍繼續(xù)，終生
進(jìn)行
表8-2 骨塑造與骨重建的比較
骨量減少：骨量減少（osteopenia）是指骨量（bone mass）的降低，骨礦物質(zhì)含量（bone mineral content, BMC）或骨礦物質(zhì)密度（bonemineral density, BMD）比同性別峰值骨量（peak bone mass，PBM）的平均值（30～40歲）下降1.0～2.5SD之間。骨量減少是骨質(zhì)疏松癥發(fā)展過(guò)程中的較早期階段。
骨質(zhì)疏松：骨質(zhì)疏松（osteoporosis,OP）是以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨癥。2001年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）提出骨質(zhì)疏松是以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的骨髂系統(tǒng)疾病，骨強(qiáng)度反映了骨骼的兩個(gè)主要方面，即骨礦密度和骨質(zhì)量。
峰值骨量：峰值骨量（PBM）又稱(chēng)骨峰值。兒童和青春期的骨量逐年增加，各骨骼部位的骨量一般在20～45歲內(nèi)達(dá)到個(gè)體一生中的最高值。此時(shí)的BMC（或BMD）即為某一骨骼部位的PBM。PBM達(dá)到的年齡依骨骼部位而有明顯差別。
骨轉(zhuǎn)換和骨轉(zhuǎn)換率：對(duì)成年人來(lái)說(shuō)，骨轉(zhuǎn)換（turnover）即指骨的重建過(guò)程，確定骨轉(zhuǎn)換狀況的金標(biāo)準(zhǔn)是骨的組織形態(tài)學(xué)計(jì)量分析。由于形態(tài)計(jì)量分析要獲取骨組織標(biāo)本，為有創(chuàng)性檢查，因而臨床上也常用血及尿的生化測(cè)定來(lái)估計(jì)骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)。骨轉(zhuǎn)換率可簡(jiǎn)單地理解為骨的代謝率。
骨代謝偶聯(lián)（coupling）與失偶聯(lián)（uncoupling）：骨代謝偶聯(lián)系指骨形成和骨吸收過(guò)程的互相聯(lián)系。成年后骨代謝的主要表現(xiàn)形式是骨重建，因而亦稱(chēng)骨重建偶聯(lián)。由于偶聯(lián)作用的功能細(xì)胞主要是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，所有又稱(chēng)為成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的偶聯(lián)。骨代謝失偶聯(lián)是指破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞的偶聯(lián)不能。而從局部骨骼的表現(xiàn)上看，主要反映在骨量的增減變化上。骨代謝失偶聯(lián)的后果有兩種，一種是成骨作用弱于破骨作用，臨床表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松；另一種是骨形成大于骨吸收，骨量增多（伴或不伴骨脆性增加），臨床表現(xiàn)為骨質(zhì)硬化。
骨礦含量（或骨礦密度）與骨的生物質(zhì)量：骨礦物質(zhì)含量（BMC）或骨礦物質(zhì)密度（BMD）均代表骨組織的礦物質(zhì)量，可用各種方法間接測(cè)出。但是骨BMC或BMD并不代表骨的生物質(zhì)量。
二、代謝性骨病的診斷方法
（一）病史詢(xún)問(wèn)
兒童的年齡要注明出生月份、了解有無(wú)骨痛、四肢畸形和活動(dòng)受限，有無(wú)手足搐搦、失眠，飲食的量和成分，有無(wú)多尿、口渴、夜尿增多、尿痛、血尿、腰痛等。體重有無(wú)改變及變化的特點(diǎn)。重點(diǎn)了解飲食習(xí)慣、煙酒嗜好，生活和工作環(huán)境有無(wú)氟骨癥流行及其他重金屬接觸史等，有無(wú)長(zhǎng)期應(yīng)用藥物史，重點(diǎn)了解有無(wú)服用抗驚厥藥、抗癲癇藥、利尿劑、鋰鹽、鋁鹽、氟制劑及腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、雌激素和避孕藥物史。家族一級(jí)親屬中及相關(guān)成員中有無(wú)類(lèi)似疾病等，尤其要查詢(xún)有無(wú)骨折、骨痛、早年駝背等病史。
（二）體格檢查要點(diǎn)
上部量和下部量比例、臂長(zhǎng)與身高比例等，并測(cè)量身長(zhǎng)、臂長(zhǎng)和坐高。重點(diǎn)檢查骨的發(fā)育情況，有無(wú)特殊步態(tài)，有無(wú)頭顱畸形，口腔牙齒、牙齦情況。重點(diǎn)檢查有無(wú)藍(lán)色鞏膜、白內(nèi)障、視乳頭水腫、假性腦瘤表現(xiàn)。有無(wú)頸蹼，有無(wú)雞胸、佝僂病串珠、肋膈溝或漏斗胸。有無(wú)脊柱畸形、壓痛、叩擊痛，有無(wú)活動(dòng)受限。四肢有無(wú)畸形、有無(wú)指（趾）粗短、有無(wú)“X”形或“O”形腿，有無(wú)不自主運(yùn)動(dòng)和錐體外系統(tǒng)陽(yáng)性體征。
（三）體征判斷方法
“O”形腿：立位，兩足跟靠攏，兩膝關(guān)節(jié)正常時(shí)能貼緊，如相距3cm以下者為輕度，3～6cm為中度，6cm以上者為重度。
“X”形腿：檢查方法與“O”形腿檢查法相同，兩膝關(guān)節(jié)靠攏，測(cè)量?jī)甚组g距離，3cm以下為輕度，3～6cm為中度,6cm以上為重度。
掌骨指數(shù)（metacarpalbone index）：用手第2、3、4、5掌骨縱軸的長(zhǎng)度除以中點(diǎn)的密度，所得商數(shù)之和再除以4，其結(jié)果即為掌骨指數(shù)，正常者<8，Marfan綜合征≥8.4。
掌骨征：將掌指關(guān)節(jié)屈曲，第4與第5掌骨遠(yuǎn)端連線延長(zhǎng)應(yīng)超過(guò)第3掌骨遠(yuǎn)端，即與中指相交。如第4掌骨較短則上述連線與第3掌骨相交，即為陽(yáng)性。見(jiàn)于假性甲旁減I型或其他骨畸形、短指、橈骨彎曲及個(gè)別正常人。
坐高：新生兒坐高為身長(zhǎng)的70％，2歲時(shí)為60％，10歲時(shí)為52％，坐高為身長(zhǎng)的一半左右為成人型身材。
人工手痙攣（Trousseau）征：亦稱(chēng)缺鈣束臂試驗(yàn)。用血壓計(jì)袖帶包裹上臂，充氣加壓至血壓穩(wěn)定于收縮壓與舒張壓之間，并維持3分鐘，如出現(xiàn)手抽搦發(fā)作，即為陽(yáng)性，見(jiàn)于低鈣血癥、低鎂血癥、堿中毒等。
佛斯特（Chvostek－Weiss）征：亦稱(chēng)面神經(jīng)征。以指尖或叩診錘輕叩顴弓與口角間的面頰部，出現(xiàn)眼瞼及口角抽動(dòng)為陽(yáng)性，見(jiàn)于各種原因所致的低鈣血癥、低鎂血癥、堿中毒等。正常新生兒亦可陽(yáng)性。
矮小：指身長(zhǎng)低于標(biāo)準(zhǔn)身長(zhǎng)3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上，或低于標(biāo)準(zhǔn)身長(zhǎng)的30％以上者。
助產(chǎn)士手：腕及掌指關(guān)節(jié)屈曲，指間關(guān)節(jié)伸直，拇指內(nèi)收，手外形呈圓錐狀，見(jiàn)于手足抽搦癥。
抓物樣手：手掌肥厚、手指短，呈半屈狀不能伸直，可伴有骨骼畸形和特殊面容，見(jiàn)于粘多糖癥。
佝僂病手鐲：腕部呈鈍圓形環(huán)狀隆起，足踝關(guān)節(jié)處亦可有類(lèi)似改變。見(jiàn)于佝僂病或成骨不全。
三、代謝性骨病的輔助檢查
（一）X線攝片
各病幾乎都有一定的影像特點(diǎn)，X線圖像對(duì)診斷具非常重要的價(jià)值。
（二）骨礦鹽密度測(cè)量
骨質(zhì)疏松的診斷主要依賴(lài)骨礦鹽密度測(cè)量。在20世紀(jì)70年代以前主要依賴(lài)于X線攝片，由于讀片結(jié)果受閱片人主觀經(jīng)驗(yàn)的影響很大，難以形成客觀性強(qiáng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。70年代以后逐漸開(kāi)發(fā)了單光子吸收儀（SPA）、單能X線吸收儀（SXA）、雙光子吸收儀（DPA）、定量CT（QCT）和雙能X線吸收儀（DEXA）測(cè)量技術(shù)。SPA和SXA雖然測(cè)量精度高，但只能測(cè)量四肢骨，而DPA和QCT雖然可測(cè)量部位多，但精度不理想，DEXA兼具有測(cè)量精度高和可測(cè)部位廣泛的優(yōu)點(diǎn)，已為國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)生廣泛接受。但如要到斷骨結(jié)構(gòu)，X線平片仍然是圖像最清楚的方法。
（三）骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物測(cè)定（詳見(jiàn)第三章“甲狀旁腺疾病”的第一節(jié)“甲狀旁疾病的診斷和治療原則”）
影像學(xué)檢查雖然可以對(duì)骨量和骨結(jié)構(gòu)作出判斷，但不能反映骨代謝的病理生理學(xué)變化，骨組織形態(tài)計(jì)量雖能反映骨形成的動(dòng)態(tài)變化，但用于評(píng)價(jià)骨吸收則準(zhǔn)確性不高，且有創(chuàng)傷性，操作十分麻煩。由于骨膠原化學(xué)成分特殊，且成骨與破骨細(xì)胞行使功能時(shí)又能分泌特定的生化物質(zhì)，這就為骨代謝的無(wú)創(chuàng)性動(dòng)態(tài)分析提供了便利。近年在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了一系列反映成骨與破骨功能的生化標(biāo)志物測(cè)定。其作用為：1預(yù)測(cè)骨量丟失情況：體內(nèi)骨轉(zhuǎn)化以骨吸收為先導(dǎo)，在吸收的骨面上成骨細(xì)胞增多、功能活躍，所以無(wú)論是成骨還是破骨指標(biāo)升高都反映轉(zhuǎn)化增強(qiáng)。現(xiàn)已證明絕經(jīng)后婦女持續(xù)高轉(zhuǎn)化會(huì)導(dǎo)致骨量快速丟失、骨折危險(xiǎn)性增高，而低轉(zhuǎn)化者則骨量丟失緩慢、骨折發(fā)生率較低。2監(jiān)測(cè)治療效果：骨質(zhì)疏松防治藥物使用后骨密度變化緩慢，以致于要1～2年才能用儀器反映出來(lái)，而生化指標(biāo)的測(cè)定可能在短期內(nèi)對(duì)療效作出判斷。
第二節(jié) 骨質(zhì)疏松癥
一、概述
骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis,OP）是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病（世界衛(wèi)生組織，WHO）。2001年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）提出骨質(zhì)疏松癥是以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的骨髂系統(tǒng)疾病，骨強(qiáng)度反映了骨骼的兩個(gè)主要方面，即骨礦密度和骨質(zhì)量。該病可發(fā)生于不同性別和任何年齡，但多見(jiàn)于絕經(jīng)后婦女和老年男性。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性二大類(lèi)。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥又分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Ⅰ型）、老年性骨質(zhì)疏松癥（II型）和特發(fā)性骨質(zhì)疏松（包括青少年型）三種。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥一般發(fā)生在婦女絕經(jīng)后5～10年內(nèi)；老年性骨質(zhì)疏松癥一般指老人70歲后發(fā)生的骨質(zhì)疏松；而特發(fā)性骨質(zhì)疏松主要發(fā)生在青少年，病因尚不明。
骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)具有明確的病理生理、社會(huì)心理和經(jīng)濟(jì)后果的健康問(wèn)題。骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重后果是發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折（脆性骨折），這是由于骨強(qiáng)度下降，在受到輕微創(chuàng)傷或日常活動(dòng)中即可發(fā)生的骨折。骨質(zhì)疏松性骨折大大增加了老年人的病殘率和死亡率。
骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素包括以下內(nèi)容：1不可控制因素：人種（白種人和黃種人患骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)高于黑人）、老齡、女性絕經(jīng)、母親家族史；2可控制因素：低體重、性激素低下、吸煙、過(guò)度飲酒、咖啡及碳酸飲料等、體力活動(dòng)缺乏、飲食中鈣和/或維生素D缺乏（光照少或攝入少）、有影響骨代謝的疾病和應(yīng)用影響骨代謝藥物。
骨質(zhì)疏松多發(fā)生于絕經(jīng)后婦女，也常發(fā)生于存在骨破壞危險(xiǎn)因素或基礎(chǔ)疾病的人群。
美國(guó)有多達(dá)800萬(wàn)名女性和200萬(wàn)名男性患有骨質(zhì)疏松（T<-2.5SD）。我國(guó)尚無(wú)公認(rèn)的調(diào)查數(shù)據(jù)。一般認(rèn)為，女性在絕經(jīng)期（50歲左右）卵巢功能減退，骨丟失的速度急劇增加，大多數(shù)人會(huì)在70～80歲左右骨密度達(dá)到骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)。可以預(yù)料，隨著人口的老齡化，骨質(zhì)疏松患者將不斷增加。
骨質(zhì)疏松的最大危害是引起骨折，而其中以髖部骨折帶給病人的痛苦最大。髖部骨折的發(fā)生率在70歲后以每5年翻一倍的速度增加。髖部骨折并發(fā)深靜脈血栓和肺栓塞的機(jī)率很高（20％～50％），其術(shù)后一年死亡率為5％－20％。許多椎體壓縮性骨折患者沒(méi)有明顯癥狀，在臨床中僅能發(fā)現(xiàn)一部分，多因其它原因需做X線檢查時(shí)被偶然發(fā)現(xiàn)的。椎體骨折通常不需要住院治療，但與慢性病相關(guān)，也會(huì)造成死亡率的輕度增加。多發(fā)性骨折會(huì)導(dǎo)致身高縮短、脊柱后凸、繼發(fā)的疼痛及背部生物力學(xué)改變引發(fā)的不適癥狀，也會(huì)導(dǎo)致呼吸受限、還有一些腹部癥狀，如腹脹、早飽、便秘。
二、診斷思路
（一）臨床特點(diǎn)
疼痛、脊柱變形和發(fā)生脆性骨折是骨質(zhì)疏松癥最典型的臨床表現(xiàn)。但許多骨質(zhì)疏松患者早期常無(wú)明顯的自覺(jué)癥狀，往往在骨折發(fā)生后經(jīng)X線或骨密度檢查時(shí)才發(fā)現(xiàn)已有骨質(zhì)疏松改變。
1.疼痛 患者可有腰背酸痛或周身酸痛，負(fù)荷增加時(shí)疼痛加重或活動(dòng)受限，嚴(yán)重時(shí)翻身、起坐及行走有困難。
2.脊柱變形 骨質(zhì)疏松嚴(yán)重者可有身高縮短和駝背。椎體壓縮性骨折會(huì)導(dǎo)致胸廓畸形，腹部受壓，影響心肺功能等。
3.骨折 輕度外傷或日常活動(dòng)后發(fā)生骨折為脆性骨折。發(fā)生脆性骨折的常見(jiàn)部位為胸、腰椎，髖部，橈、尺骨遠(yuǎn)端和肱骨近端。其他部位亦可發(fā)生骨折。發(fā)生過(guò)一次脆性骨折后，再次發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。
（二）常規(guī)檢查
1.骨密度測(cè)定 雙能X線吸收法（DXA）是目前國(guó)際學(xué)術(shù)界公認(rèn)的骨密度檢查方法，其測(cè)定值作為骨質(zhì)疏松癥的診斷金標(biāo)準(zhǔn)。其他骨密度檢查方法如各種單光子（SPA）、單能X線（SXA）、定量計(jì)算機(jī)斷層照相術(shù)（QCT）等根據(jù)具體條件也可用于骨質(zhì)疏松癥的診斷參考。進(jìn)行骨密度測(cè)定臨床指征包括：165歲以上女性和70歲以上男性，無(wú)其它骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素；265歲以下女性和70歲以下男性，有一個(gè)或多個(gè)骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素；3有脆性骨折史和/或脆性骨折家族史的男、女成年人；4各種原因引起的性激素水平低下的男、女成年人；5X線攝片已有骨質(zhì)疏松改變者；6接受骨質(zhì)疏松治療進(jìn)行療效監(jiān)測(cè)；7有影響骨礦代謝的疾病和藥物史。
2.骨質(zhì)疏松的其它評(píng)估（篩選）方法：
定量超聲測(cè)定法（QUS）：對(duì)骨質(zhì)疏松的診斷也有參考價(jià)值，目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在預(yù)測(cè)骨折的風(fēng)險(xiǎn)性時(shí)有類(lèi)似于DXA的效果，且經(jīng)濟(jì)、方便，更適合用于篩選，尤其適用于孕婦和兒童。但監(jiān)測(cè)藥物治療反應(yīng)尚不能替代對(duì)腰椎和髖部骨量（骨礦含量）的直接測(cè)定。
X線攝片法：可觀察骨組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)，是對(duì)骨質(zhì)疏松所致各種骨折進(jìn)行定性和定位診斷的一種較好的方法，也是一種將骨質(zhì)疏松與其他疾病進(jìn)行鑒別的方法。常用攝片部位包括椎體、髖部、腕部、掌骨、跟骨和管狀骨等。受多種技術(shù)因影響，用X線攝片法診斷骨質(zhì)疏松的敏感性和準(zhǔn)確性較低，只有當(dāng)骨量下降30％才可以在X線攝片中顯現(xiàn)出來(lái)，故對(duì)早期診斷的意義不大。由于骨質(zhì)疏松癥患者常缺乏明顯癥狀，所以很多人是在體檢或因它目的攝片時(shí)才被發(fā)現(xiàn)，如椎體骨折。如果腰痛加重、身高明顯縮短時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行椎體X線攝片。
（三）實(shí)驗(yàn)室檢查
根據(jù)鑒別診斷需要可選擇檢測(cè)血、尿常規(guī)、肝、腎功能，血糖、鈣、磷堿性酸酶、性激素、25-羥維生素D3和甲狀旁腺激素等。
根據(jù)病情的監(jiān)測(cè)、藥物選擇及療效觀察和鑒別診斷需要，據(jù)實(shí)際情況分別選擇合適的骨代謝和骨轉(zhuǎn)換的指標(biāo)（包括骨形成和骨吸收指標(biāo)）。這類(lèi)指標(biāo)有助于骨轉(zhuǎn)換的分型、骨丟失速率及老年婦女骨折的風(fēng)險(xiǎn)性評(píng)估、病情進(jìn)展和干預(yù)措施的選擇和評(píng)估。臨床常用檢測(cè)指標(biāo)有血清鈣、磷、25-羥維生素D3和1，25-雙羥維生素D3。骨形成指標(biāo)：血清堿性磷酸酶（ALP），骨鈣素（OC）、骨源性堿性磷酸酶（BALP），I型前膠原C端肽（PICP）、N端肽（PINP）；骨吸收指標(biāo)：空腹2小時(shí)的尿鈣/肌酐比值，或血漿抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）及I型膠原C端肽（S-CTX），尿吡啶啉（Pyr）和脫氧吡啶啉（d-Pyr），尿I型膠原C端肽（U-CTX）和N端肽（U-NTX）等（詳見(jiàn)第三章“甲狀旁腺疾病”的第一節(jié)“甲狀旁疾病的診斷和治療原則”）。
（四）診斷和鑒別診斷
骨質(zhì)疏松有多種不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議參照世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)。此診斷標(biāo)準(zhǔn)以DXA測(cè)定為核心：骨密度值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差屬正常；降低1～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之間為骨量低下，也稱(chēng)骨量減少；降低程度等于和大于2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松；骨密度降低程度符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)伴有一處或多處骨折時(shí)為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。此外，現(xiàn)在也通常用T-Score（T值）表示骨密度，即T值≥-1.0為正常，-2.5<T值<-1.0為骨量減少，T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松。值得注意的是，測(cè)定部位的骨礦密度對(duì)預(yù)測(cè)該部位的骨折風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值最大，如髖部骨折危險(xiǎn)用髂部骨密度預(yù)測(cè)最有意義。DXA骨密度測(cè)定值受骨組織退變、損傷、軟組織異位鈣化和成分變化以及體位差異等影響會(huì)產(chǎn)生一定偏差，也受儀器的精確度及操作的規(guī)范程度影響。因此，應(yīng)用DXA測(cè)定骨密度要嚴(yán)格按照質(zhì)量控制要求（參考國(guó)際臨床骨密度學(xué)會(huì)ISCD的共識(shí)意見(jiàn)）。臨床上常用的推薦測(cè)定部位是腰椎1-4和股骨頸，診斷時(shí)要結(jié)合臨床情況進(jìn)行分析。
具體診斷步驟如下：
圖8-1 骨質(zhì)疏松診斷流程
三、治療措施
（一）治療步驟
骨質(zhì)疏松的具體治療流程如圖8-2所示。
（二）預(yù)防及治療
一旦發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折，生活質(zhì)量下降，各種并發(fā)癥更易致殘或致死，因此骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防比治療更重要、更有意義。
骨質(zhì)疏松癥初級(jí)預(yù)防的對(duì)象是未發(fā)生過(guò)骨折但有骨質(zhì)疏松癥癥因素，或已有骨量減少者（-2.5<T≤-1），應(yīng)防止發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥，預(yù)防的最終目的是避免
發(fā)生第一次骨折。骨質(zhì)疏松癥的二級(jí)預(yù)防和治療指已有骨質(zhì)疏松癥（T≤-2.5）或已發(fā)生過(guò)骨折的人群，其預(yù)防和治療最終目的是避免初次骨折的和再次骨折。骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療策略包括：
1.基礎(chǔ)措施 調(diào)整生活方式，如攝入富含鈣、低鹽和適量蛋白質(zhì)的均衡膳食。注意適當(dāng)戶(hù)外活動(dòng)，有助于骨健康的體育鍛煉和康復(fù)治療。避免嗜煙、酗酒和慎用影響骨代謝的藥物等。采取防止跌倒的各種措施，如注意是否有增加跌倒危險(xiǎn)的疾病和藥物，加強(qiáng)自身和環(huán)境的保護(hù)措施（包括各種關(guān)節(jié)保護(hù)器）等。
2.骨健康基本補(bǔ)充劑
（1）鈣劑：我國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)推薦成人每日鈣攝入量為800mg元素鈣，絕經(jīng)后婦女和老年人為每日1000mg。如飲食中的鈣供給不足可選用鈣劑補(bǔ)充。
（2）維生素D：維生素D有利于鈣在胃腸道的吸收。成年人推薦劑量為每日200IU（5μg），老年人因缺乏日照以及攝入和吸收障礙常有維生素D缺乏，故推薦劑量為每日400-800IU（10-20μg）。維生素D用于治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，與其它藥物聯(lián)合使用。臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血鈣和尿鈣，酌情調(diào)整劑量。
3.藥物治療 已有骨質(zhì)疏松癥（T≤-2.5）或已發(fā)生過(guò)脆性骨折的患者，以及已有骨量減少（-2.5<T≤-1.0）并伴有骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素者可考慮藥物治療。常用藥物包括：
（1）抗骨吸收藥物：目前使用的抗骨吸收藥物分以下幾類(lèi)：
1）雙膦酸鹽類(lèi)：它可有效抑制破骨細(xì)胞活性、降低骨轉(zhuǎn)換。大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)研究證據(jù)表明阿侖膦酸鹽（Alendronate）可明顯提高腰椎和髖部骨骨密度，顯著降低椎體及髖部等部位骨折發(fā)生的危險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)已有阿侖膦酸鹽制劑。其他雙膦酸鹽和羥乙基雙膦酸鹽（Etidronate）也可以探索性地應(yīng)用（周期用藥）。應(yīng)用時(shí)應(yīng)根據(jù)各種制劑的特點(diǎn)，嚴(yán)格遵照正確的用藥方法。
2）降鈣素類(lèi)：能抑制破骨細(xì)胞的生物活性和減少破骨細(xì)胞的數(shù)理量。可預(yù)防骨量丟失并增加骨量。目前應(yīng)用于臨床的降鈣素類(lèi)制劑二種：鮭魚(yú)降鈣和鰻魚(yú)降鈣素類(lèi)似物。隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)研究證據(jù)顯示每日200IU合成鮭魚(yú)降鈣素鼻噴劑（密蓋息），能降低骨質(zhì)疏松患者的椎體骨折發(fā)生率。降鈣素類(lèi)藥物的另一突出特點(diǎn)是能明顯緩解骨痛，對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折或骨骼變形所致的慢性疼痛以及骨腫瘤等疾病引起的骨痛均有效，因而更適合有疼痛癥狀的骨質(zhì)疏松癥患者。
3）選擇性雌激素素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）；有效抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨轉(zhuǎn)換至婦女絕經(jīng)前水平。大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)研究證據(jù)表明每日60mg雷諾昔芬（Raloxifene），能阻止骨丟失，增加骨密度，明顯降低椎體骨折發(fā)生率，預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。該藥只用于女性患者，其特點(diǎn)是選擇性地作用于雌激素的靶器官，對(duì)乳房和子宮內(nèi)膜無(wú)不良作用，能降低雌激素受體陽(yáng)性浸潤(rùn)性乳癌的發(fā)生率，不增加子宮內(nèi)膜增生分子宮內(nèi)膜宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)，另外，對(duì)血脂有調(diào)節(jié)作用。
4）雌激素類(lèi)：此類(lèi)藥物也只能用于女性患者。雌激素類(lèi)藥物能抑制骨轉(zhuǎn)換阻止骨丟失。臨床研究已充分證明雌激素或雌孕激素補(bǔ)充療法（ERT或HRT）能降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生危險(xiǎn)，是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的有效措施。基于對(duì)激素補(bǔ)充治療利與弊的全面評(píng)估，建議激素補(bǔ)充治療遵循以下原則：1適應(yīng)證：有絕經(jīng)期癥狀（潮熱、出汗等）和/或骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素的婦女，尤其提倡絕經(jīng)早期開(kāi)始用收益更大風(fēng)險(xiǎn)更小；2禁忌證：雌激素依賴(lài)性腫瘤（乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌）、血栓性疾病、不明原因陰道出血及活動(dòng)性肝病和結(jié)締組織病為絕對(duì)禁忌證；子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、有乳腺癌家族史、膽囊疾病和垂體泌乳素瘤者慎用；3有子宮者應(yīng)用雌激素時(shí)應(yīng)配合適當(dāng)劑量的孕激素制劑，以對(duì)抗雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的刺激，已行子宮切除的婦女只用雌激素，不加孕激素；4激素治療的方案、劑量、制劑選擇及治療期限根據(jù)患者情況個(gè)體化調(diào)整；5各藥物應(yīng)選擇最低有效劑量；6堅(jiān)持定期隨訪和安全性監(jiān)測(cè)（尤其是針對(duì)乳腺和子宮的監(jiān)測(cè)）；7根據(jù)每位患者的特點(diǎn)每年進(jìn)行利弊評(píng)估后決定是否繼續(xù)用藥。
（2）促進(jìn)骨形成藥物：主要指甲狀旁腺激素（PTH）；小劑量rhPTH（1-34）有促進(jìn)骨形成的作用，能有效地治療絕經(jīng)后嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，增加骨密度，降低椎體和非椎體骨折發(fā)生的危險(xiǎn)，因此適用于嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者。治療時(shí)間不宜超過(guò)2年。一般劑量是20μg/d，肌肉注射。
（3）其它藥物：
1）活性維生素D：適當(dāng)劑量的活性維生素D能促骨形成和礦化，并抑制骨吸收。有研究表明，活性維生素D對(duì)增加骨密度有益，能增加老年人肌肉力量和平衡能力，降低跌倒的危險(xiǎn)，進(jìn)而降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。老年人更適宜選用活性維生素D，它包括1α羥維生素D（α-骨化醇）和1，25雙羥維生素D（骨化三醇）兩種，前者在肝功能正常時(shí)才有效，而后者不受、肝、腎功能的影響。
2）中藥：經(jīng)臨床證明有效的中成藥亦可按病情選用。
3）植物雌激素：尚無(wú)有力的臨床證據(jù)表明目前的植物雌激素制劑對(duì)治療骨質(zhì)疏松有效。
四、預(yù)后評(píng)價(jià)
骨質(zhì)疏松的預(yù)后取決于是否骨折及骨折引起并發(fā)癥的情況，骨折后有一定的致死、致殘率。認(rèn)真落實(shí)防治措施，可以使骨量和骨強(qiáng)度上升，明顯降低骨折可能性。
五．最新進(jìn)展和展望
只要重視預(yù)防，完全可能大幅度減少骨質(zhì)疏松的患病率。隨著研究的深入，新的預(yù)防和治療的藥物不斷出現(xiàn)，如(receptor activator of nuclear factor kB ligand, RANKL)阻斷劑Denosumab、鈣感受體的下調(diào)劑（Calcilytics）、PTH相關(guān)蛋白等。將來(lái)對(duì)嚴(yán)重骨質(zhì)疏松的治療也會(huì)有更多更好的辦法。
第三節(jié) 佝僂病和骨軟化癥
一、概述
佝僂病和骨軟化癥是新形成的骨基質(zhì)（即類(lèi)骨質(zhì)）不能正常礦化的一種代謝性骨病，均屬鈣化作用紊亂的疾病。佝僂病是指發(fā)生在嬰幼兒童骨骺處尚未閉合的生長(zhǎng)板軟骨鈣化缺陷，而骨軟化癥是指發(fā)生在骨骺板已閉合的成人骨基質(zhì)礦化障礙。
骨的礦化是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，只有滿(mǎn)足以下條件，骨形成表面才能發(fā)生適宜的礦化：1骨形成細(xì)胞有足夠的活性；2骨基質(zhì)的成分和合成速率正常；3細(xì)胞外液中有足夠的無(wú)機(jī)鹽離子（鈣、磷）；4PH值合適礦化；5礦化作用抑制物的濃度被控制在正常范圍。相反，導(dǎo)致臨床礦化異常的機(jī)制很多，見(jiàn)表8-3。
紊亂情況 可能機(jī)制
甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥術(shù)后 基質(zhì)合成速度大于礦化作用速度
骨纖維發(fā)育不全 膠原基質(zhì)缺陷
成人磷酸鹽尿病 礦化場(chǎng)所的磷酸鹽濃度不足
營(yíng)養(yǎng)性骨軟化癥（維生素D缺乏） 鈣和磷酸鹽濃度不足（與維生素D
本身的作用相關(guān)？）
系統(tǒng)性酸中毒 礦化作用的PH值不適當(dāng)
磷酸酶缺乏 抑制物（無(wú)機(jī)焦磷酸鹽？）濃度過(guò)多
表8-3導(dǎo)致礦化作用紊亂的不同機(jī)制舉例
礦化作用的主要驅(qū)動(dòng)力是無(wú)機(jī)磷酸鹽（Pi）的濃度，這種正常礦化部位的關(guān)鍵陰離子主要從血漿中產(chǎn)生，因此控制Pi在腎小管的重吸收在礦化作用中是最重要的過(guò)程。另外，位于成骨細(xì)胞表面的組織非特異性堿性磷酸酶（TNAP）呈無(wú)機(jī)焦磷酸酶作用，產(chǎn)生更多的Pi促進(jìn)礦化過(guò)程。骨軟化癥和佝僂病可以是TNAP基因失活性突變所致，而且TNAP減少還可導(dǎo)致礦化作用的強(qiáng)力抑制物無(wú)機(jī)焦磷酸鹽（PPi）的沉積。
佝僂病和骨軟化癥同屬骨骼轉(zhuǎn)換率紊亂，是由于新形成的骨基質(zhì)礦化不足引起的，而不是礦物質(zhì)從成熟骨中流失所導(dǎo)致的。由于各種佝僂病和骨軟化癥的礦化缺陷機(jī)制不盡相同，血清鈣磷水平也不盡相同。雖然考慮“鈣磷乘積”對(duì)臨床診斷有幫助，但有時(shí)該乘積正常，甚至升高也會(huì)發(fā)生此癥。因?yàn)檫€有其他代謝過(guò)程中的因素參與。
營(yíng)養(yǎng)性
氫氧化鋁的攝入（或其他不被吸收的氫氧化物）
維生素D缺乏
飲食攝入少
腎小管磷酸鹽重吸收受損
內(nèi)源性合成缺乏
遺傳性
陽(yáng)光照射不充足
X連鎖的低磷佝僂病（維生素D抵抗佝僂病－顯性遺傳
避光
其他因素，如遺傳、年齡等
成年發(fā)病的低磷維生素D抵抗骨軟化癥－顯性遺傳
鈣缺乏
飲食攝入少
獲得性
胃腸道的
散發(fā)的低磷骨軟化癥
腸源性
腫瘤誘發(fā)的佝僂病和骨軟化癥（包括多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤和纖維發(fā)育異常）
吸收不良的小腸疾病，
廣泛的腎小管受損（范可尼綜合癥）
腹部疾病
原發(fā)腎臟的
部分或全部胃腸切除
自發(fā)性
腸內(nèi)分流
散發(fā)性
肝膽源性
家族性
肝硬化
與全身代謝過(guò)程相關(guān)
膽道瘺
胱氨酸貯積癥
膽道閉鎖
肝糖生成異常
胰源性
Lowe綜合癥
慢性胰腺功能不全
維生素D代謝紊亂
遺傳性
與腎臟疾病相關(guān)的全身性紊亂（腎前性）
單純25羥維生素D缺乏
遺傳性
維生素D依賴(lài)性佝僂病Ⅰ型
先天缺陷（Wilson’s病，酪氨酸血癥
維生素D依賴(lài)性佝僂病Ⅱ型
獲得性
甲狀旁腺功能減退
多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤
抗驚厥劑
獲得性
腎功能不全
多發(fā)性骨髓瘤
酸中毒
腎病綜合癥
遠(yuǎn)端腎小管酸中毒（經(jīng)典或Ⅰ型）
移植腎
原發(fā)性
中毒
散發(fā)的
重金屬（鉛）
家族性
繼發(fā)性
半乳糖血癥（進(jìn)食半乳糖后）
藥物
遺傳性果糖不耐受伴腎鈣質(zhì)沉著（長(zhǎng)期果糖攝入后）
過(guò)期的四環(huán)素
Fabry病
原發(fā)性礦化作用缺陷
遺傳性
高丙種球蛋白血癥
低磷血癥
髓質(zhì)海綿腎
骨快速形成的狀態(tài)伴和不伴有相關(guān)的：
腎移植后
骨重吸收缺陷
獲得性
甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥術(shù)后伴囊性纖維性骨炎
輸尿管乙狀結(jié)腸吻合術(shù)
藥物誘發(fā)性
骨硬化癥
長(zhǎng)期服用醋唑磺胺
基質(zhì)合成缺陷
長(zhǎng)期服用氯化銨
骨纖維發(fā)育不全
慢性腎功能不全
其他多方面的
磷酸鹽缺乏
鋁中毒
飲食
慢性腎功能不全
低磷酸鹽攝入
完全胃腸外營(yíng)養(yǎng)
表8-4 佝僂病和骨軟化癥病因分類(lèi)
二、診斷思路
（一）佝僂病和骨軟化癥的臨床特征
佝僂病的臨床表現(xiàn)主要為骨骼疼痛、畸形、骨折、骨骺滑脫生長(zhǎng)混亂。低鈣是發(fā)病的先兆。一些兒童，特別是維生素D缺乏的兒童，肌肉無(wú)力和肌張力減弱十分突出。佝僂病臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)如下：1鈣化作用減弱主要影響生長(zhǎng)迅速的骨骼部分；2佝僂病對(duì)軟骨內(nèi)骨的影響多于膜內(nèi)骨；3骨的中間和遠(yuǎn)端生長(zhǎng)速度不一，佝僂病同樣影響生長(zhǎng)速度快的部位；4在生長(zhǎng)的不同階段，不同的骨生長(zhǎng)速度不同，當(dāng)佝僂病活躍時(shí)，這些因素可決定其臨床表現(xiàn)。例如，出生時(shí)頭顱骨生長(zhǎng)迅速，可出現(xiàn)顱骨軟化，前后囟門(mén)閉合晚，有乒乓球感，呈方顱。出生第一年，上肢和肋骨生長(zhǎng)迅速，所以這些部位的異常表現(xiàn)突出，如肋串珠。佝僂病癥狀尺側(cè)多見(jiàn)，因?yàn)槌邆?cè)遠(yuǎn)端骨骺的生長(zhǎng)速度大于橈側(cè)的速度；5較輕的佝僂病發(fā)生骨骼畸形是由于骺板處的生長(zhǎng)缺陷所導(dǎo)致，而與骨干彎曲無(wú)關(guān)；6一些類(lèi)型的佝僂病，有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的影像學(xué)改變（骨膜下重吸收，最常見(jiàn)于干骺端）；7一般4歲前出現(xiàn)的畸形隨著佝僂病的治愈可自行緩解，而4歲后畸形會(huì)永久存在（身材矮小，膝內(nèi)翻和膝外翻）；8青春期發(fā)病的佝僂病稱(chēng)為遲發(fā)佝僂病，可產(chǎn)生嚴(yán)重的紊亂和膝外翻；9當(dāng)兒童佝僂病十分嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)成人骨軟化癥的表現(xiàn)，如Losser’s帶和椎體中央凹陷增加。
典型患佝僂病的嬰幼兒，普遍表現(xiàn)為懶洋洋，不活潑。嬰兒肌病的特有表現(xiàn)是四肢松軟，肌張力減退；年長(zhǎng)兒童的肌病表現(xiàn)與成人的肌無(wú)力表現(xiàn)相似。嬰兒還可以出現(xiàn)頂骨扁平，前額隆起，顱骨軟化和骨縫增寬。增厚的生長(zhǎng)板在臨床上表現(xiàn)為肋骨末端的肋串珠，當(dāng)腕部受累時(shí)可以刺激產(chǎn)生兒童類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。還可以出現(xiàn)骨盆骨折，骨骼有易發(fā)生骨折的傾向。當(dāng)出現(xiàn)疼痛時(shí)，表現(xiàn)一般也不明顯，在膝關(guān)節(jié)或其他沉重關(guān)節(jié)疼痛略突出。患兒還可表現(xiàn)為牙齒萌出延遲，缺乏光澤。
成人骨軟化癥單純通過(guò)臨床表現(xiàn)難以判斷。有些類(lèi)型可表現(xiàn)為廣泛的骨痛和肌無(wú)力。疼痛最早出現(xiàn)在髖部，為了避免疼痛患者行走呈蹣跚步態(tài)。肋骨、椎體和長(zhǎng)骨易發(fā)生骨折，并進(jìn)一步發(fā)展為畸形。還有患者可表現(xiàn)為類(lèi)似風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎樣的對(duì)稱(chēng)性的多關(guān)節(jié)痛。
（二）X線攝片
佝僂病和骨軟化癥骨骼的影像學(xué)改變反映了它的組織生理學(xué)改變。
一般表現(xiàn)：佝僂病主要表現(xiàn)為骨骺生長(zhǎng)板增厚呈杯狀，同時(shí)由于肥厚帶的鈣化作用減弱和松質(zhì)骨的礦化作用不充足，骨干邊緣呈現(xiàn)模糊不清。干骺端的小梁結(jié)構(gòu)異常，骨干的皮質(zhì)骨變薄，呈弓型彎曲。骨軟化癥通常骨密度下降，骨小梁稀疏，邊緣模糊，皮質(zhì)骨不同程度變薄。一些患者的影像學(xué)改變與骨質(zhì)疏松的表現(xiàn)很難區(qū)分。
假骨折征（pseudofractures）：是可以被射線透過(guò)的線，通常與骨表面方向垂直。這些半透明帶被稱(chēng)為假骨折征或Looser’s帶，與周?chē)窍啾绕浞派渚€密度低。它們通常好發(fā)于有較大動(dòng)脈穿過(guò)的骨骼，常見(jiàn)于股骨內(nèi)側(cè)面常見(jiàn)，特別是股骨頸附近、骨盆、肩胛骨的外側(cè)邊、腓骨上部和跖骨。
骨質(zhì)增生：一些骨軟化癥患者的骨骼影像密度是增強(qiáng)的，而非減少，尤其是腎小管磷酸鹽漏出增多的患者。增生骨的結(jié)構(gòu)異常，受到輕微的外力易骨折。
其他：X連鎖的骨軟化癥（和佝僂病）患者，另外發(fā)現(xiàn)有肌腱和韌帶的鈣化（類(lèi)似骨化作用）。
（三）其他檢查
例如骨活檢標(biāo)本的形態(tài)計(jì)量分析，對(duì)可疑骨軟化癥的成人可以取髂骨標(biāo)本觀測(cè)類(lèi)骨質(zhì)面積。
（四）診斷
根據(jù)佝僂病和骨軟化癥骨骼的典型影像學(xué)改變基本可以確定診斷。但病情輕者的影像學(xué)改變往往不明顯，較難確診，需借助實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)和試驗(yàn)性治療，其中骨活檢標(biāo)本的形態(tài)計(jì)量分析價(jià)值較高。佝僂病和骨軟化癥診斷流程如下：
三、治療措施
佝僂病和骨軟化癥患者的治療目標(biāo)是：1糾正低鈣血癥，緩解癥狀，預(yù)防低鈣血癥臨床表現(xiàn)的發(fā)生（尤其是癲癇大發(fā)作）；2糾正和預(yù)防骨骼畸形以及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥引發(fā)的損害；3預(yù)防伴有高鈣血癥、高尿鈣、腎鈣質(zhì)沉著和腎結(jié)石的維生素D過(guò)量。
對(duì)于年輕成人，維生素D的推薦每日攝入量是200IU，但目前越來(lái)越多的證據(jù)顯示這個(gè)量是不夠的。迄今為止，血清25-羥維生素D的正常低值還未明確。Parfitt解釋了維生素D缺乏癥進(jìn)展的三個(gè)階段：1期以腸內(nèi)鈣吸收減少為特征，導(dǎo)致無(wú)骨的組織學(xué)改變的骨質(zhì)疏癥；2期為鈣吸收減少引起的骨質(zhì)疏松以及僅有早期組織學(xué)特征而無(wú)臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室檢查無(wú)異常的骨軟化癥；3期指臨床和組織學(xué)的骨軟化癥。目前已發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充上述推薦劑量的維生素D可阻止2期和3期的改變，但未發(fā)現(xiàn)對(duì)1期有效。
目前維生素D缺乏性骨病治療的方案有數(shù)種。經(jīng)典的維生素D缺乏引起的佝僂病和骨軟化癥生化反應(yīng)很明確，所以一般建議嘗試每日小劑量口服維生素D50ug（2000IU），連續(xù)3到4周。但這個(gè)劑量不能滿(mǎn)足其他與代謝相關(guān)的佝僂病的需求，如腎功能不全、吸收不良及各種遺傳和獲得性的維生素D抵抗和缺乏。長(zhǎng)期服用抗驚厥藥物的患者也需要更高的維生素D劑量。由于長(zhǎng)期的抗驚厥治療對(duì)兒童骨骼成長(zhǎng)的影響遠(yuǎn)大于成人，所以?xún)和颊咝枰L(zhǎng)期的治療。為預(yù)防中老年人維生素D缺乏，可以每年兩次口服2.5mg維生素D2，而每天口服500IU（12.5ug）也能減少成人骨的丟失，特別是有亞臨床維生素D缺乏傾向的老年患者。連續(xù)3個(gè)月使用相對(duì)低劑量的1α-羥維生素D3（0.5ug/d）或維生素D2，可以校正骨軟化癥。800～1000IU的維生素D可以減少長(zhǎng)期服用抗驚厥藥的癲癇患者骨丟失。
盡管維生素D缺乏的佝僂病和骨軟化癥患者其血鈣、血磷、堿性磷酸酶、免疫反應(yīng)的PTH等指標(biāo)變化不同，但是給予維生素D治療后都能使骨疾病治愈。一般治療后血磷迅速升高，而血鈣恢復(fù)正常較遲，這可能是鈣在骨中沉積的結(jié)果。血堿性磷酸酶和免疫反應(yīng)的PTH下降及X線表現(xiàn)的改善也較遲。因此在治療的最初幾月，即使血堿性磷酸酶和X線表現(xiàn)不能恢復(fù)正常，也不能誤認(rèn)為治療缺乏效果。
維生素D缺乏的佝僂病和骨軟化癥禁用磷酸鹽，因?yàn)樗邪l(fā)生低鈣和手足搐愵的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
1,25雙羥維生素D3最常用于腎臟生成的代謝產(chǎn)物減少或受損（甲狀旁腺功能減退癥、假性甲狀旁腺功能減退癥、腎功能不全、維生素D缺乏佝僂病Ⅰ型、腫瘤誘發(fā)的骨軟化癥、低磷佝僂病）和在細(xì)胞水平對(duì)其作用抵抗（維生素D依賴(lài)的佝僂病Ⅱ型）的疾病治療。有時(shí)與維生素D依賴(lài)的佝僂病Ⅱ型相關(guān)的佝僂病和骨軟化癥對(duì)其他維生素D治療有反應(yīng)，但補(bǔ)充1,25雙羥維生素D3仍是必需的，且每日劑量要求達(dá)到15ug～25ug。盡管如此，此藥物的補(bǔ)充仍不能收到滿(mǎn)意療效，在此情況下，長(zhǎng)期胃腸外補(bǔ)鈣十分重要。
維生素D治療的副作用是高血鈣和高尿鈣。維生素D過(guò)量，腸道鈣吸收增加和骨破壞作用增強(qiáng)就導(dǎo)致高血鈣。高鈣加重腎功能損害，可導(dǎo)致腎鈣質(zhì)沉積、腎結(jié)石、泌尿道感染甚至死亡。維生素D治療還可使血清25羥維生素D異常升高。患者可能無(wú)癥狀，也可出現(xiàn)食欲下降、惡心、嘔吐、體重下降、頭痛、便秘、多飲多尿和意識(shí)狀態(tài)改變。
中性磷酸鹽類(lèi)可用于治療低磷血癥，常用鈉鹽和鉀鹽，或兩者的混合物。中性磷酸鹽應(yīng)頻繁間隔給藥，具體補(bǔ)充數(shù)量因人而異，對(duì)于有多種缺陷的個(gè)體，要求每4到6小時(shí)補(bǔ)充1000mg元素磷，發(fā)揮升高血磷的作用。治療的效果不能僅憑一次空腹血磷水平來(lái)判斷，而應(yīng)綜合每種劑量治療后不同時(shí)間的多次血磷檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行判斷。腫瘤誘發(fā)的骨軟化癥則首先要求對(duì)腫瘤進(jìn)行手術(shù)切除或放療。佝僂病和骨軟化癥治療流程如下：
四、預(yù)后評(píng)價(jià)
一般4歲前出現(xiàn)的畸形隨著佝僂病的治愈可自行緩解，而4歲后畸形會(huì)永久存在，如身材矮小、膝內(nèi)翻和膝外翻等。成人的骨軟化癥如得到及時(shí)診斷，經(jīng)過(guò)治療預(yù)后尚可。
五、最新進(jìn)展和展望
新型活性維生素D正在開(kāi)發(fā)中，這些藥只促礦化，而不會(huì)升高血鈣，可避免高血鈣和高尿鈣。
第四節(jié) 多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良癥
一、概述
多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良癥（polyostotic fibrousdysplasia，POFD）,又稱(chēng)Albright綜合征或McCune-Albright綜合征（MAS）。該病最早由McCune（1936年）和Albright（1937年）描述，是一種骨生長(zhǎng)發(fā)育性病變，臨床以骨骼損害、性早熟和皮膚色素沉著為三大主征的疾病。少數(shù)病人還合并其它內(nèi)分泌功能的異常。男女均可患病,但多見(jiàn)于女性，男女比例為1:3～6。
廣泛存在于人體細(xì)胞內(nèi)的鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白（guanine nucleotidebinding protein，G蛋白）分刺激性G蛋白（Gs）和抑制性G蛋白（Gi）。POFD患者組成Gs的a亞基發(fā)生了基因突變，使Gs的功能受損,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的cAMP增高。其結(jié)果是：①激活那些依賴(lài)cAMP作用的受體（如ACTH、TSH、FSH、LH受體）,使相關(guān)的激素作用增強(qiáng)。例如,使黑色素細(xì)胞分泌黑色素增多致皮膚色素沉著；②機(jī)體對(duì)多種激素產(chǎn)生抵抗,如對(duì)PTH抵抗；③活化的Gs下調(diào)骨鈣素水平,增加了前成骨細(xì)胞的增殖,使其分化受抑制,導(dǎo)致骨纖維發(fā)育不良,形成骨組織結(jié)構(gòu)畸形。Gs的a亞單位的突變位于基因編碼的R201C或R201H部位。
二、診斷思路
（一）臨床特點(diǎn)
1.骨骼損害 骨損害以灶性病變?yōu)橹鳌Ｔ钚圆∽兲幱衫w維結(jié)締組織和散在的未成熟的交織骨骨片和軟骨組織結(jié)節(jié)組成。骨損害為骨髓腔向骨皮質(zhì)膨脹,導(dǎo)致骨皮質(zhì)變薄。部分局部的病變可有液化、囊變、出血和軟骨結(jié)節(jié)內(nèi)的骨化而形成局灶性畸形,累及骨承重部位可導(dǎo)致跛行,甚至病理性骨折。
上述病變可累及全身各種骨骼,單發(fā)者以股骨、脛骨和肋骨最常見(jiàn),脊柱和骨盆相對(duì)少見(jiàn)。面骨過(guò)度增生,使面容不對(duì)稱(chēng),鼻竇閉塞。脊柱、骨盆和四肢長(zhǎng)骨損害導(dǎo)致骨畸形、病理性骨折和骨痛。多發(fā)者累及身體雙側(cè)或以一側(cè)為主,下肢、股骨、脛骨和骨盆較常見(jiàn)。
2.皮膚色素沉著 皮膚色素沉著發(fā)生于骨骼病變的同側(cè),多見(jiàn)于背部,亦多見(jiàn)于口唇、頸背、腰臀部和大腿等處。呈局限性深褐色扁平斑,典型的色素斑Cafa-au-lait斑點(diǎn)形狀不規(guī)則，常為小片壯分布。
3.性早熟 以女性多見(jiàn),性早熟的年齡多在6歲以前,女性性早熟與骨齡相一致。男孩患者性早熟明顯少見(jiàn)。
4.多內(nèi)分泌異常及其他器官病變 除以上三大主征的兩種或一種異常外,有些病人還存在其它內(nèi)分泌或非內(nèi)分泌的異常。
（1）甲狀腺異常：出現(xiàn)甲狀腺腫并傾向于發(fā)生多發(fā)性結(jié)節(jié),結(jié)節(jié)常為良性,顯示放射性碘攝取率增高。常并發(fā)甲亢。甲狀腺病理顯示無(wú)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。甲狀腺相關(guān)抗體陰性。
（2）皮質(zhì)醇增多癥：在POFD中并不如甲亢和性早熟常見(jiàn)。POFD患者發(fā)生的皮質(zhì)醇增多癥的年齡可能很早且癥狀嚴(yán)重。ACTH水平較低,大劑量地塞米松不能抑制。
（3）肢端肥大癥和高泌乳素血癥：POFD伴發(fā)的肢端肥大癥與散發(fā)性垂體生長(zhǎng)素瘤引起的肢端肥大癥類(lèi)似。生長(zhǎng)激素（growthhormone，GH）水平增高不受葡萄糖抑制。肢端肥大癥往往與高泌乳素血癥合并存在,可有溢乳和性腺功能低下。病理結(jié)果顯示最常見(jiàn)的病因是垂體的腺瘤或結(jié)節(jié)性增生。
（4）高磷酸尿和低磷血癥佝僂病或骨軟化可與POFD合并存在。
（5）其他：肝臟的異常包括嚴(yán)重的新生兒黃疸,肝臟的酶活性增加,肝活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)膽汁淤積和膽管異常的表現(xiàn)。心臟的異常包括心臟擴(kuò)大、持續(xù)心動(dòng)過(guò)速、發(fā)生于年輕患者的猝死。
（二）常規(guī)檢查
1.X線檢查：此病患者骨組織被異常增生的纖維組織所取代,表現(xiàn)為不同程度的骨膨脹,骨皮質(zhì)變薄,但仍完整。X線片呈囊狀改變、毛玻璃樣改變、絲瓜筋狀改變或蟲(chóng)蝕狀改變。
2.CT及MRI檢查：CT的密度分辨率高于X線，而MRI對(duì)MAS的病理顯示比常規(guī)X線或CT片更敏感,能顯示大部分在X線平片或CT片上不能顯示的病灶（如壞死、液化、出血）。
3.生化或放射免疫檢查：其改變與患者具體存在的異常情況有關(guān),如合并甲旁亢則血鈣可升高,尿磷增多,血磷降低,ALP增高；合并性早熟時(shí)血清雌、孕或雄激素水平增高；合并肢端肥大癥和高泌乳素血癥則可測(cè)得增高的GH或泌乳素（prolactin，PRL）等。
（三）診斷標(biāo)準(zhǔn)
具有以下第1項(xiàng)或第2項(xiàng)則診斷可成立,如具有第3項(xiàng)應(yīng)高度疑診：1具有骨損害、皮膚色素沉著和性早熟三大主征；2具有骨纖維結(jié)構(gòu)不良的X線表現(xiàn),皮膚Cafa-au-lait斑點(diǎn),年齡在30歲以下,伴有內(nèi)分泌或非內(nèi)分泌的異常；3具有三大主征中的兩種或一種,同時(shí)有其它內(nèi)分泌或非內(nèi)分泌異常的年輕患者。
（四）鑒別診斷
本病主要應(yīng)與變形性骨炎和神經(jīng)纖維瘤病鑒別。
1.變形性骨炎 變形性骨炎無(wú)性早熟，亦無(wú)色素沉著的Cafa-au-lait斑點(diǎn)，而血ALP明顯升高，這些特點(diǎn)可資鑒別。
2.神經(jīng)纖維瘤 此病也累及骨骼，常合并有咖啡斑，與POFD類(lèi)似。但神經(jīng)纖維瘤病一般有皮下結(jié)節(jié)，且不合并內(nèi)分泌異常。
三、治療措施及預(yù)后
本病的預(yù)后主要取決于患者合并異常的情況。文獻(xiàn)中尚未見(jiàn)有關(guān)本病惡變的報(bào)告。此病有自限傾向，以下的治療措施可改善一些臨床癥狀：
（一）骨損害的內(nèi)科治療
1.降鈣素 密鈣息50～100U或益鈣寧40U隔日或一周兩次肌注。有人認(rèn)為該藥對(duì)骨畸形造成的局限腫脹和骨折刺激神經(jīng)末梢引起的疼痛有明顯止痛作用。
2.二磷酸鹽制劑 帕米膦酸鹽（pamidronate）60mg/d，連續(xù)三天靜脈滴注，每6個(gè)月重復(fù)一次，在治療2～3個(gè)療程后骨痛及步態(tài)異常消失。
（二）骨畸形的外科治療
對(duì)于POFD的嚴(yán)重肢體畸形可行截骨矯形術(shù)，但術(shù)后有可能復(fù)發(fā)。若病變迅速增長(zhǎng)，要警惕惡變?yōu)楣抢w維肉瘤或骨肉瘤可能，此時(shí)不宜放射治療，以免誘發(fā)惡變。
（三）性早熟的治療
1.羥孕酮 5～10mg/d，可抑制卵泡刺激素、黃體生成素分泌。
2.酮康唑 具有抑制腎上腺和性腺類(lèi)固醇合成的作用。
3.他莫昔芬（tamoxifen） 是目前認(rèn)為最優(yōu)秀的抗非促性腺激素依賴(lài)性性早熟的藥物。
（四）其他內(nèi)分泌異常的治療
不同的內(nèi)分泌異常的治療可分別參照本書(shū)相關(guān)章節(jié)。
（少見(jiàn)病，故此節(jié)無(wú)新進(jìn)展內(nèi)容）
