新莾末年，中原混戰，中央與西域失去了聯系，西域諸國逐漸被北匈奴掌控。到了東漢初期，西域形勢依舊，有部份西域小國派使者到東漢朝廷請求庇護，并遣送王子作為人質。但介于當時中原混戰剛過，民眾亟待休養，國力有限，東漢朝廷拒絕了西域諸國請求，從此西域大部份被北匈奴所控制。
東漢前期
公元73年，42歲的班超受大將軍竇固之命帶領36人出使西域。 當時東漢王朝正在對北匈奴用兵，而北匈奴的勢力此時在西域已根深蒂固。班超先到達鄯善國，并巧妙行事，擊殺了北匈奴使者全隊，震懾了鄯善國王。那時候西域諸國都是墻頭草，誰打贏了跟誰跑，就這樣，班超小試牛刀成功降服了鄯善國。
班超服的西域諸國
隨后班超運用“以戰養戰，以夷治夷”的超高級技能收復多國，北匈奴汗國對東漢一連串的成功，十分憤怒，公元75年，北匈奴大舉反攻，兩次進擊位于車師的東漢屯墾區，都沒有獲得決定性勝利。但它的同盟焉耆、尉犁和龜茲等王國卻突襲總督府，殺掉了總督陳睦。駐車師的漢軍被迫全部撤離。此時漢章帝劉炟剛即位，為控制事態發展，公元76年，漢章帝下令放棄西域（今新疆），撤銷總督，召還所有使節和所有協防軍隊。班超自然也在召還之列。
東漢全盛疆域
但班超決定抗命留下。他先是收復了被叛軍奪占的幾城，后上書朝廷言明西域對朝廷的利害關系。東漢政府允許班超留下，并于不久后擢升他為西域總督。就這樣，班超由起初率領的36人起家，前后用了31年時間共征服了55個西域國家，為東漢朝擴充了200多萬平方公里的領土，即西域都護府。
