《精神相關疾病論壇》雜志
2020年 03期
癲癇患者（PWE）經常共患心境障礙，終身患病率為11%-62%。抑郁癥是對癲癇患者生活質量具有負面影響的主要精神疾病共病之一。抑郁和癲癇之間的關系可能是雙向的。抑郁的癲癇患者自殺企圖比一般人群高4-5倍。抑郁癥也與癲癇患者的高耐藥率相關。抗抑郁藥對癲癇發作發生率的影響可能與劑量有關，低劑量時觀察到抗驚厥作用，而隨著劑量的增加，這種作用被逆轉。大多數與抗抑郁藥相關的癲癇發作要么與超大劑量有關，要么與過量服用有關。因此，如何能夠成功、安全地治療伴癲癇的抑郁癥成為至關重要的臨床問題。在相關指南中，癲癇患者使用精神類藥物的選擇主要基于對無癲癇患者的研究以及對癲癇發作的風險評估。本文綜述了癲癇患者抗抑郁治療最佳實踐信息。
抗抑郁藥物對癲癇發作的影響
有癲癇病史或癲癇家族史、患有其他神經系統疾病、治療前有腦電圖（EEG）異常、腦動脈硬化癥、患有高血壓腦病等其他一般病癥的人以及老年人更易發生與抗抑郁藥相關的抽搐發作，研究數據顯示：
√ 第一代抗抑郁藥，特別是三環類抗抑郁藥（TCAs），可以導致在沒有癲癇的患者中誘發癲癇發作；
√ 阿莫沙平、安非他酮、氯米帕明和馬普替林即使在治療劑量范圍內也可能引發驚厥；
√ 每天服用高達200mg丙咪嗪與癲癇發作風險的增加有關：從0.1%增加到高劑量時的0.6-0.9%；
√ 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）可能增加或降低癲癇發作頻率，SSRIs對難治性癲癇患者可能產生積極的抗驚厥作用；
√ 沒有發現西酞普蘭、米氮平和瑞波西汀對癲癇發生率的影響；
√ 抑郁癥患者使用包括TCA、SSRIs、SNRI-文拉法辛、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥（NaSSA）-米氮平、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑（NDRI）-安非他酮等抗抑郁藥時癲癇發生率顯著低于安慰劑。因此，正在接受抗抑郁藥物治療的抑郁癥患者發生抽搐可能是精神障礙自然過程的表現，而不是精神藥物的醫源性作用。
抗抑郁藥物-作用機制
和對癲癇發作的影響程度
癲癇精神病理學的產生有三個主要因素：與腦有關的因素，抑郁和癲癇具有共同的神經生物學特征；與治療有關的因素，即可導致抑郁的抗驚厥藥物，如噻加賓、氨己烯酸、托吡酯和苯巴比妥；與腦無關的因素，如恥辱和社會歧視或患者使用不恰當的應對策略（如，不接受疾病）。內在和外在因素的共同作用導致了癲癇患者的抑郁。
長期使用抗抑郁藥，通過第二信使系統介導和涉及基因表達和蛋白質翻譯的改變導致了一系列下游效應，如神經發生和其他神經的可塑性狀態、神經內分泌系統[特別是下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸]、其他神經遞質系統和炎癥通路。
海馬神經可塑性被認為是獲得性癲癇的主要特征，并且很可能代表了抗抑郁藥影響疾病進程的作用機制。雖然HPA軸活動增強是抑郁癥患者最穩定的特征之一，但這個系統在癲癇患者中也被證實存在著功能障礙。HPA軸可能是抗抑郁藥影響癲癇發生和癲癇發作易感性的潛在作用位點。大量文獻表明了癲癇和抑郁癥的病理生理學上均存在著單胺異常。由于許多新一代的抗抑郁藥都指向單胺類神經傳遞，因此這些系統被認為參與了抗抑郁藥對癲癇發作和癲癇演變的影響。炎癥是癲癇發病機制中另一個重要的生物學過程，它也與抗抑郁藥有關。
抗抑郁藥物與抗癲癇藥物的相互作用
抗抑郁藥物與抗癲癇藥物（AEDs）聯合應用引起的藥物相互作用和潛在加重不良反應是臨床實踐中的重要問題。
臨床醫生應認真關注兩個方面的潛在副作用：（1）由藥物引起的體重增加，如抗癲癇藥物加巴噴丁、丙戊酸鈉、卡馬西平、普瑞巴林，以及SSRIs和SNRIs，（2）性功能障礙：性欲減退、性感缺失和陽痿在使用諸如抗癲癇藥物巴比妥類（苯巴比妥和普利米酮）者中非常常見，也可見于其他酶誘導的抗癲癇藥物，其與性激素結合球蛋白的合成有關，由于性激素結合球蛋白結合了性激素的游離部分，從而限制了它們進入中樞神經系統。抗抑郁藥也會加重性功能障礙。
一些抗癲癇藥物（如卡馬西平）已被證明會增加抗抑郁藥的清除，而一些抗抑郁藥由于與細胞色素P450肝藥酶系統相互作用，會抑制抗癲癇藥物的清除。
癲癇患者的抗抑郁藥物使用
針對特定患者選擇恰當抗癲癇藥物是一個關鍵問題，必須避免給本人或家族有精神病史的患者使用具有不良精神作用的藥物。停用具有穩定心境特性的抗癲癇藥物（例如，拉莫三嗪、卡馬西平、丙戊酸鈉和奧卡西平）或抗焦慮特性的抗癲癇藥物（例如，加巴噴丁、苯二氮?或普瑞巴林）必須注意仔細跟蹤觀察，因為這些藥物可能與情緒障礙有關（圖1）。
圖1 癲癇患者的抑郁治療
選擇特定的SSRI和/或SNRI時，必須考慮一些重要的因素：
（1）抑郁發作的特征（伴有疲勞和精神運動能力下降的抑郁發作首選SNRIs）；
（2）癲癇患者中抑郁和焦慮的高共病性，應注意兩者的治療策略；
（3）與抗癲癇藥物同時使用時可能出現的藥效學和藥代動力學相互作用：
（4）特定SSRI藥物的潛在不良反應，可能使癲癇癥狀或其他伴隨病癥惡化。
第一代（如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和普利米酮）和第三代抗癲癇藥物（盧非酰胺）可以誘導細胞色素P450酶系統，可能會影響SSRI和SNRI達到治療時的血藥濃度。
SSRIs（如西酞普蘭、舍曲林、氟西汀）和SNRIs（如文拉法辛、度洛西汀）代表了藥物治療中的一線藥物。三環或四環類抗抑郁藥和去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑（NDRI）應盡量避免作為首選。去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥（NaSSA）在癲癇中似乎也是安全的。氯胺酮最近被證明是有前途的抗抑郁藥，其作用可能與mTOR途徑有關，而該途徑最近被認為存在于一個癲癇發生的大型模型中。
顳葉癲癇（TLE）比顳葉外癲癇具有更高的抑郁風險。顳葉癲癇患者通常患有抑郁癥，患病率在20%至60%之間。認知行為療法（CBT）對顳葉癲癇患者的抑郁障礙治療效果與SSRIs相當。與CBT相比，SSRIs的主要缺點在于對患者生活質量（QOL）的作用似乎較小（表1）。
結論
癲癇患者中抗抑郁藥的最佳應用是SSRIs或SNRIs，包括西酞普蘭、艾司西酞普蘭、舍曲林、氟西汀、米氮平、瑞波西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、文拉法辛和度洛西汀。除了四種藥物（阿莫沙平、安非他酮、氯米帕明和馬普替林）外，抗抑郁藥在治療劑量下通常對癲癇患者是安全的。對這一問題的深刻理解可能產生一種假設，即抗抑郁藥引起的驚厥通常是由于過量或緩慢的新陳代謝導致高血藥濃度所致。SSRIs和SNRIs不會增加癲癇發作頻率，因此可以用于癲癇患者共患的心境障礙治療。
參考文獻：
Górska N, et al. Antidepressants in epilepsy. Neurol Neurochir Pol. 2018;52(6):657‐661.
