最近幾天，一則關于白血病的新聞在朋友圈里刷屏了：
阿里員工入住長租公寓，疑因甲醛超標罹患白血病不幸去世
對于這則事件持續發酵的原因，固然有公寓出租方對租客健康的漠不關心讓我們憤慨，除此之外，“白血病”幾個字眼同樣觸及到了我們的神經：血液疾病到底有多可怕？
事實上，血液疾病多種多樣，白血病只是其中如雷貫耳的一個類型。今天，我們要和大家談起的，是另一種發病率遠超白血病，卻不被大家熟知的血癌——多發性骨髓瘤。“起病隱襲”是多發性骨髓瘤最大的特征，它對人類健康所造成的危害并不遜色于其他任何一種血液疾病。
與白細胞增殖和發育異常的白血病不同，多發性骨髓瘤是一種骨髓內漿細胞異常增生的惡性腫瘤。一旦罹患該病癥，患者將異常增殖大量單克隆免疫球蛋白分子（M蛋白），對健康產生嚴重威脅。傳統化療是治療多發性骨髓瘤的標準方法，化療能殺死大多數病患的多發性骨髓瘤細胞，這也是消滅腫瘤的最直接方法之一，但由于血液腫瘤的特殊發病機制，消滅整個血液系統中的癌細胞往往需要大劑量的化療，對應的副作用十分強烈。此外，在絕大部分病例中，不論時間長短，骨髓瘤細胞最終都會對化療產生抗藥性。
由于患病早期沒有明顯癥狀，治療后的多發性骨髓瘤復發率又相當高，往往名不見經傳的多發性骨髓瘤是醫生更為頭疼的對象。
當然，對多發性骨髓瘤的治療并非一籌莫展。隨著腫瘤醫療的不斷進步，多發性骨髓瘤也迎來了它的重要藥物——達雷木單抗。
達雷木單抗（Daratumumab）是于2015年獲美國食物及藥物管理局（FDA）批準使用于治療多發性骨髓瘤的單克隆抗體藥物。有別于傳統的靶向藥物，它是首個能直接針對多發性骨髓瘤細胞上CD38蛋白的單克隆抗體（monoclonal antibody）抗體藥物治療。作為革命性的多發性骨髓瘤治療藥物，上市前的達雷木單抗也可謂“戰功赫赫”：它獲得了FDA「突破性療法」、「優先審批」和「孤兒藥」等三重優先資格。
這么復雜的名字，達雷木單抗到底是怎樣起到高效殺傷腫瘤細胞的效果的？這要從單克隆抗體的機制說起：
抗體是免疫系統制造出來的蛋白質，會黏附外來的物質。單克隆抗體則是人造的抗體，能對細胞表面上有某些特定標記的目標加以攻擊。達雷木單抗瞄準的目標，就是在骨髓細胞上，名為CD38的蛋白質。
達雷木單抗主要是通過結合CD38，抑制表達CD38的腫瘤細胞生長。這個過程不僅會直接殲滅腫瘤細胞，還能幫助免疫系統辨認體內骨髓瘤細胞并抑制其生長。起到的殺癌效用可謂一箭雙雕，既能直接抓住罪犯，又可訓練人體自身部隊識別罪犯。
達雷木單抗適用于治療復發性及難治多發性骨髓瘤的成年患者，可單獨使用，也可同時配合上述的靶向藥物硼替佐米、來那度胺及類固醇藥物治療，來為患者進一步降低復發風險。達雷木單抗是一種需靜脈滴注的藥物，處方的劑量是根據患者的體重而定，建議劑量為每公斤體重16毫克。
每劑達雷木單抗輸液過程約一般需要7小時，而隨后的輸液治療平均需要3至5小時，輸液時間會隨著患者的身體對藥物的耐受程度而有所增減。療程的第1至8周期間需每周輸液一次，其后第9至24周期間，則需要每2周進行一次療程，及至第25周起，患者則可每4周輸液一次。
與PD-1抑制劑類似，達雷木單抗目前尚未在大陸地區上市，部分患者仍是采取赴香港接受達雷木單治療的方式使用。
究竟達雷木單抗的療效如何，不如看看下面的兩個臨床：
CASTOR1和POLLUX2：奠定達雷木單抗更佳療效的關鍵臨床
對多發性骨髓瘤患者而言，CASTOR與POLLUX是值得紀念的兩個符號，他們奠定了達雷木單抗在治療中更佳的療效。CASTOR研究以曾接受過一線或多線治療的498名多發性骨髓瘤成年患者為研究對象，將患者隨機安排接受不同治療。其中251名被安排接受達雷木單抗、硼替佐米及地塞米松治療，另外247名則被安排接受硼替佐米及地塞米松單獨治療。硼替佐米及地塞米松為傳統藥物組合。此研究的首個終點為無惡化存活期，次要終點則為惡化出現時間、整體存活期、腫瘤反應率、腫瘤反應時間等。
結果發現，至第24個月，在意向性治療組別中，37%接受達雷木單抗組別治療的患者仍然沒有任何惡化跡象，相反僅采用傳統治療的則只有5%；而在加入研究前曾接受過一線治療的組別中，接受達雷木單抗組別治療的患者中，高達55%仍然沒有任何惡化跡象，相反僅采用傳統治療的則只有8%。
若論無惡化存活期中位數，在意向性治療組別中，接受達雷木單抗組別治療的患者的中位數為16.7個月，傳統治療組別則為7.1個月；而在加入研究前曾接受過一線治療的組別中，接受達雷木單抗組別治療的患者的中位數為26.2個月，傳統治療組別為7.9個月。
雖然在接受過多線治療組別中，達雷木單抗組別與傳統組別的差距不再那么明顯，但仍然較為優勝。
而在腫瘤反應率的分析中，不論患者曾經接受過多少線治療，達雷木單抗組別的反應率高達86%，結果相當理想，但傳統治療組別僅有67%；至于微量殘存疾病陰性比率(MRD-negative rate)達10-5的比例，達雷木單抗組別為13%，傳統組別則只有2%。微量殘存疾病陰性比率對于監察病情有指標性作用，若能持續呈現陰性，患者的預后會更為理想。
在研究中，最常出現的副作用為血小板數目下降、周邊神經病變、上呼吸道感染及腹瀉等。除血小板數目下降外，其余副作用嚴重至第三或四級別的并不多。而因副作用而被迫中斷治療的比率，達雷木單抗組別為9.5%，傳統組別則為9.3%，分別不大。
至于POLLUX也是研究以曾接受過一線或多線治療多發性骨髓瘤成年患者為研究對象，他們被隨機安排接受不同治療，其中286人被安排接受達雷木單抗、來那度胺及地塞米松治療，另外283名則被安排接受傳統的來那度胺及地塞米松單獨治療。此研究的首個終點為無惡化存活期，次要終點則為整體存活期、腫瘤反應率、腫瘤反應時間等。
結果發現，及至第30個月，58%接受達雷木單抗組別治療的患者仍然沒有任何惡化跡象，相反僅采用傳統治療的則只有35%。若論無惡化存活期中位數，接受達雷木單抗組別治療的患者的中位數至今仍未有具體數字，因逾半參與治療的患者仍然沒有任何惡化跡象，而傳統治療組別則為17.5個月。
而在腫瘤反應率的分析中，達雷木單抗組別的反應率高達93%，相當理想，傳統治療組別則有76%；至于微量殘存疾病陰性比率（MRD-negative rate）達10-5的比例的數據中，達雷木單抗組別為27%，傳統組別則只有5%。
研究中最常出現的副作用為嗜中性白血球數目下降、貧血、血小板數目下降、淋巴細胞減少、腹瀉、上呼吸道感染等。而因副作用而被迫中斷治療的比率方面，不同組別的比率均為13%，沒有明顯分別。
臨床試驗外，達雷木單抗在實際的治療中也毫不遜色
一名64歲的男患者在體檢中發現IgA Cap副蛋白水平過高，隨即接受了相關檢查確診病情，證實患上多發性骨髓瘤。初期，男患者接受的是傳統化療藥物配以來那度胺及地塞米松治療，用藥4至5個療程后，接受自體干細胞移植，病情一度受到控制。
一年后，患者的副蛋白水平又再回升，醫生建議接受FISH檢查，發現染色體17p出現缺失，于是處方靶向藥物泊馬度胺，再次成功控制病情。半年后，病情再次復發，醫生決定單獨處方新類型靶向藥物達雷木單抗作治療，用藥至今超過一年，體內的副蛋白跌至無法測量的水平，達到嚴格完全反應（stringent complete response, SCR）的標準，屬于治療極高的成效，患者的病情維持穩定的時間和壽命都有機會獲得延長。
就如同上面的例子，達雷木單抗即將為更多多發性骨髓瘤的患者帶來治療希望，而我們也相信，更多療效更佳的藥物正在不斷紛至，多發性骨髓瘤這一疾病，最終終將被我們徹底攻克！
參考資料：
[1] Lentzsch S et al., ASH 2017 Abstract #1852
[2] M.A. Dimopoulos et al., ASH 2017 abstract #739
