類風濕關節炎的生物制劑怎么用？指南來啦！
作者 | 山妮
來源 | 醫學界風濕免疫頻道
類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一類常見的以關節慢性炎癥性病變為主要表現的全身自身免疫病，幾乎見于全世界各個地區和種族，不同人群中的發病率在1-5/10000，患病總人口約占世界人口的1%。
RA的發病具有一定的種族差異，如北美印第安人發病率可高達5%，我國在0.32%-0.36%。發病高峰在30-50歲之間，男女比例1:3。
RA的主要結局是殘疾，嚴重影響患者的生存質量并增加經濟負擔。基于此的發病機制的探索、新的診療手段的開發和生物靶向治療成為近年來的研究熱點。其中，生物制劑在RA的應用中取得了重大突破。
生物制劑是通過基因工程方法制造的生物大分子，是參與免疫應答或炎癥過程的特定致病性靶分子拮抗物。因其能夠阻斷或延緩病情進展，又稱為生物性改善病情的抗風濕藥（biological disease modifying anti-rheumatic drugs,bDMARDs）。
那么，在什么情況下RA患者啟用bDMARDs呢？
一
生物制劑的適應癥有哪些？
2015年ACR治療指南：無論早期還是長病程RA患者，在DMARD（甲氨蝶呤，MTX首選）單藥治療后仍處于中高活動度，可應用TNF或非TNF抑制劑（無先后之分，可聯合或不聯合MTX）；在加用生物制劑治療后仍處于中高活動度的患者，可更換不同種類生物制劑（聯合或不聯合MTX）多次治療。
2016年EULAR治療指南：在明確診斷的RA患者DMARD（甲氨蝶呤，MTX首選）單藥治療（I期）后治療目標未達到或出現毒性，可加用一種bDMARD（II期），在II期治療目標未達到或出現毒性，可更換另一種bDMARD（III期）繼續治療。
我們知道RA患病率在不同種族間存在差距，因此ACR和EULAR的指南對我國患者的適用性尚未明確，2015年亞洲太平洋地區風濕病協會聯盟制定了RA治療建議。
2015APLAR治療指南：在明確診斷的RA患者存在預后不良因素（包括CCP抗體和RF陽性，ESR或CRP升高，影像學上有關節侵蝕的表現或關節破壞進展）的情況下，DMARD聯合應用（雙藥）6個月后療效不佳的患者，可應用生物制劑+甲氨蝶呤聯合，治療失敗后可更換其他生物制劑聯合應用。
由此我們知道，無論病情長短、疾病處于低或中高活動度，在未應用過DMARDs的情況下，傳統DMARDs中的甲氨蝶呤是首選；在傳統的DMARDs方案治療不充分或不耐受時，或存在預后不良因素的條件下，考慮加用生物制劑。
二
生物制劑的種類及特點
那么目前可應用的生物制劑有哪些呢？根據bDMARDs作用靶點的不同將其分類如下（表1）。
靶點
代表藥物
致炎因子
腫瘤壞死因子TNF-α
依那西普（etanercept）
英夫利西單抗（infliximab）
阿達木單抗（adalimumab）
白細胞介素-1 IL-1
阿那白滯素（anakinra）
白細胞介素-6 IL-6
托珠單抗（tocilizumab）
免疫細胞
B細胞
抗CD20利妥昔單抗（rituximab）
共刺激分子
細胞毒性T淋巴細胞抗原CTLA-4
阿巴西普（abatacept）
表1：生物制劑的類別
依那西普是目前全球應用最廣泛的TNF-α拮抗劑之一，屬于TNF受體重組融合蛋白，皮下給藥，25mg 每周兩次；
英夫利西單抗是人-鼠嵌合單克隆抗體，靜脈輸注，3mg/kg，第0、2、6周，以后每8周1次維持，劑量可調整；
阿達木單抗是完全人源化的TNF-α單克隆抗體，皮下給藥，40mg，每周兩次；
阿那白滯素是重組人源性IL-1受體拮抗劑，常用劑量100mg/d，皮下注射；
托珠單抗是人源化IL-6單克隆抗體，靜脈滴注，8mg/kg，4周/次，劑量可調整；
利妥昔單抗是人-鼠嵌合單克隆抗體，最早被批準用于霍奇金淋巴瘤，靜脈滴注，治療劑量500-1000mg，1-2周1次，2次為一療程，療程間隔期為6-12個月，或根據淋巴瘤中用法；
阿巴西普是人源性CTLA-4融合蛋白，靜脈滴注，10mg/kg，4周1次。
三
生物制劑應用建議
臨床應用生物制劑應該嚴格遵循每位藥物的適應癥及用法用量，在缺乏足夠的循證醫學指導是更應如此。
1、2015年亞太地區抗風濕聯盟對生物類DMARDs的治療建議中：生物類DMARDs與甲氨蝶呤聯合應用時效果最佳，但是并沒有明確表示針對哪類RA用藥史的患者。
在2017年EULAR西班牙馬德里會議上，一份Corrona登記處的調查報告顯示：TNF抑制劑與甲氨蝶呤聯合應用比TNF抑制劑單獨應用具有更明顯的療效，尤其是對無或一種生物生物制劑治療史的患者。
但是，在有兩種或大于兩種生物制劑用藥史的患者中，聯合應用跟單藥應用無顯著統計學差異。
2、在APLAR治療建議中：當傳統DMARDs治療不充分或不耐受的情況下，可以選用一種生物類DMARDs；當存在預后不良因素并處于疾病活動期時，盡早應用生物類DMARDs。
但是沒有明確表示生物制劑的應用選擇問題。在既往的EULAR建議中，首次生物制劑治療選擇TNF抑制劑。但在2017年EULAR會議上，一項TNF抑制劑、托珠單抗、利妥昔單抗和阿巴西普的對比研究中發現，非TNF抑制劑比TNF抑制劑表現出更好的結果，尤其是利妥昔單抗和托珠單抗，存在的問題是研究不包括安全性及長病程結果等內容。
3、APLAR治療建議中：生物DMARDs治療六個月仍未緩解或未達到低活動度，建議改用另一種生物DMARDs。總原則是更換為另一種類的生物DMARDs，避免同種類。
4、關于減量：對于已達到緩解的患者，可考慮將藥物減量；如果患者已達到長期緩解（大于12個月），考慮逐漸減量。
5、生物類DMARDs治療禁忌癥：肺結核（潛伏期接受預防性治療，活動期需要充分治療后）、乙型肝炎和丙型肝炎、活動性感染、妊娠和哺乳期、疫苗接種（近4周未有疫苗接種、治療期間禁疫苗接種）及其他。
參考文獻：
1.APLAP rheumatoid arthritis treatment recommendations,International Journal of Rheumatic Diseases 2015; 18: 685–713
2.http://www.medscape.com/viewarticle/881772
3.http://www.medscape.com/viewarticle/881841
4.鄭文浩,曾小峰.生物制劑在類風濕關節炎中的應用與進展[J]臨床藥物治療雜志,2014,12（4）
5.2015 American college of rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis,arthritis & rheumatology
6.EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update
