▎學(xué)術(shù)經(jīng)緯/報(bào)道
我們知道，生產(chǎn)胰島素的細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙，導(dǎo)致血糖濃度居高不下，就出現(xiàn)了糖尿病。通常情況下，胰腺中只有胰島β細(xì)胞分泌胰島素。今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表的一篇論文報(bào)道稱，成人的另兩種胰島細(xì)胞可以通過(guò)細(xì)胞重編程分泌胰島素。并且，這類細(xì)胞植入患有糖尿病的小鼠體內(nèi)后，可以緩解小鼠的糖尿病癥狀。
負(fù)責(zé)這項(xiàng)工作的Pedro Herrera教授在日內(nèi)瓦大學(xué)長(zhǎng)期致力于胰腺發(fā)育和細(xì)胞再生的研究。他與同事曾在2010年開(kāi)創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠的胰島β細(xì)胞幾乎被藥物完全破壞時(shí)，胰島內(nèi)一部分原本分泌其他激素的非β細(xì)胞會(huì)改變身份，替補(bǔ)β細(xì)胞的空缺，轉(zhuǎn)而生成胰島素。
▲本研究的通訊作者Pedro Herrera教授（圖片來(lái)源：日內(nèi)瓦大學(xué)官網(wǎng)）
小鼠胰島細(xì)胞的可塑性無(wú)疑為治療糖尿病提供了一種全新的策略。如果糖尿病患者可以靠機(jī)體自身的細(xì)胞來(lái)取代或補(bǔ)充β細(xì)胞，不就可以無(wú)需注射胰島素就有效控制血糖了嗎？可是，人類、尤其是成人的胰島細(xì)胞也能表現(xiàn)出相同的可塑性？
此次研究中，Pedro Herrera教授帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)首先驗(yàn)證了這一點(diǎn)。他們從糖尿病和非糖尿病的供體中取得了人類的胰島細(xì)胞。
前面提到胰島細(xì)胞分為幾種特化類型，除了數(shù)量最多、分泌胰島素的β細(xì)胞外，還有生產(chǎn)胰高血糖素的α細(xì)胞，生產(chǎn)生長(zhǎng)激素抑制素的δ-細(xì)胞，和分泌胰多肽（pancreatic polypeptide，PPY）的γ細(xì)胞。在前期小鼠的研究中，他們發(fā)現(xiàn)β細(xì)胞的存在會(huì)抑制其他非β細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，因此他們首先將不同類型的胰島細(xì)胞分開(kāi)，并使同一類型的細(xì)胞重新聚團(tuán)，形成與天然胰島細(xì)胞團(tuán)類似的結(jié)構(gòu)。
▲從人類供體中取得胰島細(xì)胞并按類型分選和標(biāo)記的流程示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[１]
接著，研究人員嘗試用β細(xì)胞中特異性高表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子來(lái)對(duì)非β細(xì)胞重編程，發(fā)現(xiàn)有兩種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子——Pdx1和MafA，能使細(xì)胞團(tuán)中的α細(xì)胞和γ細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)變，在葡萄糖的刺激下產(chǎn)生胰島素。“據(jù)我們所知，這是第一個(gè)直接證據(jù)證明人類成熟的胰島非β細(xì)胞具有可塑性。”研究人員說(shuō)。
這些分泌胰島素的人類非β細(xì)胞是否能在體內(nèi)發(fā)揮降低血糖的功能呢？研究人員需要在動(dòng)物模型上驗(yàn)證。他們采用了1型糖尿病小鼠模型，這些小鼠因缺乏胰島β細(xì)胞，表現(xiàn)出糖尿病的臨床癥狀。
在把來(lái)自多個(gè)健康供體并重編程產(chǎn)生胰島素的α細(xì)胞團(tuán)移植入小鼠體內(nèi)后，研究人員欣喜地看到，糖尿病小鼠的癥狀得以緩解！在給予葡萄糖后，小鼠的葡萄糖耐量、胰島素分泌量和血糖水平都趨向正常，體重減輕的情況也得到了控制。并且，移植的人類α細(xì)胞可以在糖尿病小鼠體內(nèi)持續(xù)分泌胰島素長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。
▲糖尿病小鼠移植了重編程的人類胰島α細(xì)胞后，血糖濃度變正常了（圖片來(lái)源：參考資料[１]
這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果不僅驗(yàn)證了人類成熟的胰島細(xì)胞具有可塑性，也為臨床治療糖尿病提供了概念性的證據(jù)。當(dāng)然，靶向遞送轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)變胰島細(xì)胞類型是否會(huì)有副作用等問(wèn)題還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。
此外，利用細(xì)胞可塑性替代缺失的細(xì)胞群，這一策略很可能不止局限于胰腺，其他器官中不同類型的細(xì)胞也可能有類似的身份轉(zhuǎn)變能力。“培養(yǎng)具備固有適應(yīng)能力的細(xì)胞重建丟失的細(xì)胞群體，也為治療退行性疾病提供了潛在的方法。”研究人員補(bǔ)充道。
參考資料:
[1] Kenichiro Furuyama et al., (2019) Diabetes relief in mice by glucosesensing insulin-secreting human α-cells. Natrue. Doi: 10.1038/ s41586-019-0942-8
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